炎症性腸疾患に対するメトトレキサート-新しい開発

要約

メトトレキサート（MTX）は、ステロイド依存性クローン病（CD）患者に対する確立された治療法である。 ＭＴＸはまた、抗薬物抗体形成を抑制するために抗ＴＮＦ剤と組み合わせて頻繁に使用される。 潰瘍性大腸炎（UC）患者では、MTXに臨床的有効性がないことが過去に示唆されています。; しかし、より新しいデータは、少なくとも部分的にこの仮定と矛盾する。 以下のレビューでは、ＣＤ、ＵＣおよび抗ＴＮＦ剤との組み合わせにおけるＭＴＸの使用に関する最近のデータについて議論する。

©2016S.Karger AG,Basel

はじめに

1989年、Kozarek et al. 難治性クローン病（CD）または潰瘍性大腸炎（UC）を有する21人の患者における筋肉内メトトレキサート（MTX）療法の有益な効果を報告した最初のものであった。 MTXの臨床的有効性を誘導レジメンとして確認するにはさらに6年、CD患者の維持療法としてはさらに13年かかりました。 1995年と2000年に発表された北米クローン研究グループの研究者の二つの画期的な試験は、誘導のために週に一度筋肉内に与えられた25mg MTXと維持のために週に一度筋肉内に与えられた15mg MTXは、臨床症状を改善し、プレドニゾンの要件を軽減する上でプラセボよりも効果的であったことを確立した。 まだ最後の20年に、MTXは大きい保険会社のデータベースの低い規定率によって示されるように強い臨床証拠にもかかわらずCDの処置のためにまれに使 これはmtxがステロイド依存性CDの処置の証明された臨床価値の一般的な薬物そして非常に少数の適度に値を付けられた薬剤の1つであることを 定期的なCD処置のアルゴリズムのMTXを組み込むことの成功の欠乏の考えられる理由はsubcutaneous(s.c.)のための必要性であるかもしれません。）または筋肉内注入、患者が同時反悪心の薬物と扱われなければ悪心の相対的な高い発生（およそ20%）およびCDの付加的な保証の前向き調査の欠乏。 しかし、最近では、MTX療法は小児患者においてより流行しており、UC患者における潜在的な治療アプローチとしても検討されている。

小児および成人CD患者におけるMTX療法-新しいデータ

2006年の若年男性におけるチオプリンと抗TNF剤の併用療法における肝脾リンパ腫（HDSTCL）の増加率の最初の報告以来、多くの小児センターでは、小児患者におけるアザチオプリン（AZA）または6-メルカプトプリン（6-MP）の利用が減少している。 最近のマルチセンターの研究によると、2006年以来、第一選択免疫調節剤としてのMTXの好ましい使用に向けて有意な傾向が生じた（図10B）。 1) .

小児CD患者におけるMTX単独療法は、ステロイドフリー寛解を誘導し、その後、次の65年間にわたって患者の約5％でこの寛解を維持することに成功するこ その結果、長期MTX療法で寛解している間に、かなりの数の小児患者が今後数年間で成人プロバイダに移行する可能性が非常に高い。 このシナリオでは、長期毒性の問題、特に肝毒性に関する問題が発生する可能性があります。 現在、レバーバイオプシーはレバー機能テストの再生可能な上昇の設定でだけ推薦されます;但し、レバー線維症か肝硬変はまた異常なレバー価値の非存在下で したがって、長期ＭＴＸ療法の患者をモニターするための非侵襲的方法が望ましいであろう。 非侵襲的な方法で肝毒性を監視する可能性は、一時的なエラストグラフィー（Fibroscan）の使用である可能性があります。 しかし、現在、この技術を評価する縦断的研究は利用可能ではない。

最初の年の成人におけるMTXの有用性はいくつかの研究で分析されているが、治療の1年の期間を超える可用性の連続有効性データは不足している。 Hausmann et al. 長期フォローアップの267のCD患者を含む4つの調査のメタ分析を、行った。 この分析では、MTX単独療法で寛解を維持する累積確率は、3年の期間にわたって約30％減少することが明らかになる（図3）。 2）、これは小児患者における上記の報告された結果と矛盾するようである。 オランダのマルチセンター分析では、治療開始後、それぞれ40％から63％から47％および20％の持続的な臨床利益のわずかに多くの同様の減少が報告されています。 応答率のより高い損失は70年の期間にわたる患者の3%の臨床利点の停止のイギリスの単一の中心からのより小さい調査で記述されています。 複数の要因は、投薬コンプライアンス、MTXの低いと無効な維持用量、または進行中の免疫抑制療法にもかかわらず、腸の炎症の再発生につながる免疫系の未定義の脱出メカニズムを含むCDにおけるMTXの長期的な有効性に影響を与える可能性があります。

MTXと抗TNF併用療法の新しいデータ

AZA/6-MPとMTXは、抗体形成を抑制し、より高いインフリキシマブ（IFX）トラフレベルを保存するのに同様に有効であると思われる。 その後、Cd（ソニック）研究における生物学的および免疫調節剤ナイーブ患者の研究は、IFX単独と比較してIFXとAZAの組み合わせアプローチのより大きな臨床 組合せアプローチの効率の増大のための１つの主要な要因は、抗ＩＦＸ抗体形成のより低い可能性およびより高いＩＦＸトラフレベルであると考えられる。 しかしながら、併用療法の臨床的優位性の現在入手可能なデータは、IFXよりも他の抗TNF剤について説得力がないようである。 MTXおよび抗TNF併用療法は、関節リウマチ患者におけるFDA承認のすべての抗TNF剤の長期的な有効性を延長するようである。 しかし、現在、ヒト化抗TNF抗体adalimumab、certolizumabおよびgolimumabのいずれかとのAZA/6-MPまたはMTXの併用療法の短期または長期の有効性および耐久性の増加を記述するIBD患者 さらに、最近発表された研究”維持メトトレキサート-インフリキシマブ試験（COMMIT）の組み合わせ”の結果は、生物学的治療の設定におけるモノ対組み合わせアプローチの重要な問題をさらに解明するのに役立たなかった。 ＣＯＭＴは、ＩＦＸへのＭＴＸの添加が、ＩＦＸ単独療法と比較してＩＦＸに対する抗体形成の有意な抑制およびより高い血清ＩＦＸトラフレベルをもたらすことを明らかにした。 ソニックとは対照的に、これらの血清学的結果は、コミットの50週間の期間中の臨床転帰の改善と相関しなかった。 COMMITとSONICの違いの理由は推測することしかできませんが、両方の試験で発散した結果に影響を与えた可能性のあるいくつかの要因が示唆されています。 これらには、ソニック対コミットにおける試験への包含前の異なる疾患期間（2.2対9年）、免疫抑制薬および同時ステロイド療法への以前の曝露に関する異なる包含基準、およびソニックにおける”デュアル”療法（IFX+AZA）対コミットにおける”トリプル”療法（最初のステロイドテーパー+各IFX注入前の単一ステロイド適用）が含まれる。 また、音波所見とは対照的に、ステップアップ療法の設定で抗TNF剤（IFXまたはアダリムマブ）を開始するときにAZAまたは6-MPを継続することの利点を調 大規模な小児レジストリからのデータは最近、少年では、IFXを開始した後、6ヶ月以上の付随MTXによるIFX療法の全体的な耐久性は、付随するチオプリンよりも有意に良好であったことを明らかにした。 現時点では、IFX MTXまたはAZA/6-MPとのより良い併用療法はどれかという質問に関する確固たる結論はありませんか？’を描画することができます。 おそらく、抗TNF単独または経口MTX（http://www.pcori.org/research-results/2015/anti-tnf-monotherapy-versus-combination-therapy-low-dose-methotrexate）との組み合わせでの抗TNFの有効性を比較することを目的とした最近の資金提供された実用的な試験は、抗TNF補助療法 さらに、adalimumab、certolizumabおよびgolimumabの他の承認された抗TNF薬剤と組み合わせたAZA/6-MPまたはMTXの役割は、臨床研究においてさらなる調査を必要とする。 さらに、MTX療法の線量そして様相に関して開いた質問が残る:より低い線量（例えば15mg）に組合せ療法のMTXの大量服用と同じ臨床効力がありますか。 CD患者の寛解を維持するには、15mg MTX s.c.は25mgより劣っているようですが、併用療法ではこれは異なる可能性があります。 適用モダリティは、併用療法の有効性および耐久性に影響を及ぼすか（s.c.対経口）？ MTX単独療法は、皮下に経口的に適用するとより効果的であるが、これも抗TNFとの併用の設定に影響を及ぼさない可能性がある。 米国の三次ケアセンターでの最近の回顧的なチャートレビューは、両方の質問に対処しました。 この研究には、MTX療法を併用して治療した88人のIBD患者（CD74％、UC22％、不定大腸炎4％）が抗TNF療法（アダリムマブ49％、IFX40％、セルトリズマブ11％）に含まれていた。 その結果、>12.5mg/週のMTX用量の患者は、低用量の患者よりも臨床的寛解に留まる可能性が高く、非経口MTX適用対経口MTX適用の有効性が高い傾向があ この研究の結果は非常に興味深いが、特に複数の分析（3つの異なる基礎疾患状態-CD、UC、不定大腸炎;3つの異なる抗TNFレジメン、異なるMTX用量および適用レジメン）を考えると、含まれる患者の全体的な数は少ない。 明らかに、この方向ではより多くの研究が必要です。 但し、1週あたりの12.5mg MTXの線量が重要な臨床効力を持つには余りにも低いかもしれないという事実はIFX療法の耐久性の更に別の遡及的な分析 小児患者を含むこの単一センター分析では、IFX/MTX併用療法ではIFX単独療法と比較して小児間で転帰に差が認められなかったため、MTX用量<10mg/週は無効

UCのMTX-それは治療的に有効ですか？

Oren et al. 12.5mgの線量で口頭MTXの効力を1990年代初頭の少なくとも適度に活動的なUCの67人の患者の偽薬と比較された1週あたりの口頭で調査しました。; 5-aminosalicylates（5-ASA）およびステロイドは扱う医者の裁量で調査の間に続けられるようにされ、第一次転帰の手段は最初寛解に入る患者の割合、その寛解に達す 一次転帰，毎月のステロイド使用，臨床的メイヨースコアまたは粘膜治癒に関しては，群間に有意差はなかった。 他の3つの非常に小さな前向き研究の肯定的な結果にもかかわらず、これはまた有意な質的弱点を有していた、Oren et al. MTXはUCの治療には効果がないという結論につながった。 しかし、最近発表されたMETEOR（コルチコステロイド依存性潰瘍性大腸炎におけるMTX対プラセボの比較）試験からのデータは、ステロイドフリー寛解を誘導する この試験の目的は、16週間にわたる誘導レジメンとしてMTX25mg/週を適用したs.c.の調査であった。 研究者らがs状結腸鏡検査結果を除いた臨床的有効性を分析したところ、MTXはプラセボよりも優れていた（42.0対23.5％、p<0.04）（図1）。 3). しかし、主要なエンドポイントは、合計スコア≥2と項目なし>1、強制ステロイド先細りレジメンと他の免疫抑制剤、抗TNFまたは結腸切除の必要はありません16週に完全なステロイド離脱と臨床的および内視鏡的メイヨースコアの複合エンドポイントでした。 内視鏡検査の結果を追加すると、研究は一次終点を逃した（図10）。 3). 興味深いことに、直腸出血の欠如および便頻度の正常化、通常は粘膜治癒の代理マーカーと考えられる両方の結果は、プラセボの患者よりもMTXの患者で有意に良好であった（fig. 4) . 全体として、この研究は、MTXがステロイドフリー寛解の45％の確率を有すると研究者が想定していたため、ucの治療のために現在利用可能な薬物よりも METEORデザインの他の制限は、臨床的および/または内視鏡的不活性疾患（しかしステロイド依存性である）を有する患者の包含および内視鏡検査スコアの METEORの結果を視野に入れるために、無作為化前向き研究は、AZAをIFX単独療法と比較し、IFX/AZA併用療法（成功試験）はMETEORと同様のエンドポイントを有し、それぞれ24、22および40％の患者に対してステロイドフリー寛解を示した。 注目すべきことに、成功研究の集団は、抗TNFおよびAZAナイーブ患者または研究の少なくとも3ヶ月前にAZAを停止した患者のみが含まれていたため、METEORのそれとは有意に異なっていた。

現在、国立衛生研究所が後援し、アメリカのクローン病と大腸炎財団によって行われている第二の研究-臨床研究アライアンスは、ステロイドフリー寛解を維持する際のMTXの有効性を分析しており、現在進行中である（無作為化、二重盲検、潰瘍性大腸炎におけるステロイドフリー寛解の誘導および維持におけるMTXの有効性を調査する前向き試験（MEthotrexate Response in Treatment of UC-MERIT-UC）。ClinicalTrials.gov,NCT01393405)。 この研究は、ｆｅａｇａｎらによる画期的なＣＤ ＭＴＸ維持研究に類似した離脱設計に従う。 . 少なくとも１つの以前のＵＣ療法に失敗した患者（５−ＡＳＡ、ＡＺＡ／６−ＭＰ、抗ＴＮＦまたはベドリズマブおよび／またはステロイド依存性である）を、１週間に２ ５ｍｇの非開 5). ステロイドの先を細くすることは週12で終えられなければなりません。 患者が16週目に応答しているか寛解している場合、それらはプラセボまたはさらに32週間MTX療法の継続に無作為化される。 Interimsの結果は、16週間を完了した最初の96人の患者のために利用可能です。 オープンラベルMTXの患者の三十パーセントは、臨床メイヨースコア≥2によって定義された臨床寛解にあり、MTXで開始されたすべての患者の50％は、臨床メイヨースコア≥2ポイントの減少とベースラインメイヨースコアから少なくとも25％の減少として定義された臨床応答にあった。 MERIT-UC試験はまだ進行中であり、プラセボ対照維持段階の最終結果は2017年までに期待されています。

概要

MTXは、単剤または生物製剤との併用療法のいずれかで、小児CDの治療において好ましい免疫抑制剤になってきています。 小児および成人患者における長期的な有効性は、AZA/6-MP療法に匹敵するようである。 抗ＴＮＦ剤との併用療法において、ＭＴＸは、ＩＦＸ抗体形成を抑制し、ＩＦＸトラフレベルを増加させるＡＺＡ／６−ＭＰと同様の能力を有する。 現在の証拠は、抗TNF療法の有効性を改善するために、MTXを少なくとも週12.5mg以上の用量で投与すべきであることを示唆している;しかしながら、最適 活性Ｕ ｃ患者におけるステロイドフリー寛解の誘導と維持におけるＭＴＸのメリットはまだ未解決である。 METEOR研究の最近発表された結果は、ステロイドフリーの臨床的および内視鏡的寛解の主要な複合エンドポイントを逃した。 しかし、プラセボと比較してMTXの有意な臨床効果は、粘膜炎症の有意な改善と一致しなかったことは、研究が最も力不足であった可能性が高いことを示唆している。 したがって、METEORは最終的にUCにおけるMTXの治療効果を証明または反論することに失敗しました。 うまくいけば、MERIT-UCの結果は、活動的なUC患者におけるMTXの有効性に関する進行中の議論を最終的に解決することができるでしょう。

謝辞

この研究は国立衛生研究所助成金1U01-DK092239-01によって支援されています。

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