肺動脈性高血圧症における吸気能力の予後的意義

要約

背景：肺動脈性高血圧症（PAH）の患者は、動的ハイパーインフレ（DH）を反映して吸気能力（IC）が変化し、特に運動中に機械的制約と過度の換気需要につながり、運動呼吸困難をもたらす。 目的: PAHにおける変化したICおよびDHの長期的な影響の評価。 方法：新たに診断されたPAHを有する50人の患者が前向きに募集された。 すべての患者は、右心臓カテーテル法、6分歩行距離（6MWD）試験、肺機能およびICの評価を含む心肺運動試験によって評価された。 結果：特発性PAHを有する37人の患者およびPAHに関連する状態を有する13人の患者（29人の女性;平均年齢51.6±15.1歳;世界保健機関、WHOクラス、2.7±0.6）は、42.8±15の平均肺動脈圧を示した。9mm Hgおよび737.2±592.8dyn・s/cm5の肺血管抵抗（PVR）。 安静時の平均ICは87.2±17.3％predであった。 Kaplan-Meier分析では、安静時のICを有する患者>89％predであることが明らかになった。 低い値のものよりも有意に良好な5年生存率を有していた（94.1対75.1％、対数ランクp=0.036）。 一変量解析では、安静時のICを同定した（％pred。 ハザード比（HR）が5.05（95％信頼区間、CI、0.97-26.24、p=0.054）の生存の予測因子として。 PVR、WHOクラス、6MWD、ピーク酸素取り込みを共変量として含む多変量解析では、安静時のICは生存の独立した予測因子であった（HR：8.06、95％CI0.92-70.34、p=0.059）。 Δ ICとして表されるDHまたは静止時のIC/総肺容量として表される静的ハイパーインフレは、予後の有意性を示さなかった。 結論：PAH患者では、安静時のICは診断時に予後的意義を有する。

©2014S. Karger AG,Basel

はじめに

肺動脈性高血圧症（PAH）は、進行性肺血管リモデリングおよび右心室機能不全により右心不全に至ることを特徴とする。 大多数の患者では、最初の症状は運動能力の障害につながる運動性呼吸困難であり、これはPAH患者の生活の質に劇的に影響を与える。 過去には、予後因子の評価は、6分歩行距離（6MWD）テスト、ピーク酸素取り込み（VO2ピーク）またはPAH患者の二酸化炭素の換気同等など、PAH患者の運動能力に関

最近、心肺運動検査（CPET）中に検出された呼吸力学の異常は、主に特発性PAH患者のサブグループだけでなく、慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者においても、PAH患者に記載されている。 安静時の吸気容量（IC）の変化は、呼気終了肺容積の増加と一回換気量（VT）の制限を伴う運動中の動的減少を伴う動的ハイパーインフレ（DH）として知られており、いわゆる”ハイパーインフレーター”と”非ハイパーインフレーター”を区別するPAH患者の約60％に記載されている。 ＰＡＨ患者の呼吸力学障害の原因は完全には理解されていないが，拡張した前毛細管肺動脈による末梢気道に作用する機械的力による末梢気道閉塞または局所炎症事象が考えられる。

これまでのところ、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者において、安静時の変化したICの予後への影響が最もよく記述されている。 安静時の予測IC（％pred。）および安静時の総肺容量（TLC）に関連するICは、全原因および呼吸死亡率を予測することが証明されている。 さらに，これらのパラメータは，静的肺機能測定から得られたパラメータよりも，運動性呼吸困難および運動不耐性に関連していることが示された。 ICの測定は、ルーチンCPET中の安静時および最大運動時の流量ループを記録することによって確実に行うことができ、したがって、呼吸力学障害を有するPAH患者の特定のサブグループを同定することができる。

したがって、我々はICとDHがPAHの予後因子である可能性があると仮定した。

患者と方法

我々は、2007年から2009年にかけて、ドイツのギーセン大学病院ギーセン肺高血圧症センター（ギーセン大学病院内科）で、2013年まで追跡されたPAH患者のコホートを前向きに評価した。 ギーセン大学医学部の倫理委員会は、この研究を承認した（承認番号113/11）。 この研究に登録された私たちのセンターへの最初のプレゼンテーションで新たにPAHと診断された患者のみ。 2007年に前処理された肺高血圧症（PH）患者の異種群におけるDHの検出に基づいて、現在の研究は、最初に治療未経験のPAHグループ1患者を前向きに追跡す

PH患者は世界保健機関（WHO）グループ2-5に分類され、喫煙歴≥10パック年であり、閉塞性および/または制限的な換気パターン、強制呼気量1s（FEV1）/生命容量≥70％および/またはTLC≥80％predの重要な証拠である。 研究から除外された。 さらに、最初の提示時にICの測定でCPETを受けることができなかった患者およびフォローアップデータを欠いている患者は除外された。

すべてのPAH患者は、現在のガイドラインに従って診断され、グループ1PAHの診断が平均肺動脈圧（mPAP）≥25mm hg、肺動脈くさび圧（PAWP）<15mm Hgおよび肺血管抵抗（PVR）≥240dyn*s/cm、およびPAHの診断と互換性のない付随疾患の除外に基づく右心臓カテーテル法によって確認されたときに含まれた。

登録されたすべてのPAH患者は、肺機能検査、CPETおよび右心臓カテーテル法を受け、WHO機能分類、6WDおよび脳ナトリウム利尿ペプチドレベル（BNP）を評価した。

肺機能検査は、現在の推奨に従って実施され、欧州呼吸器学会のガイドライン（Masterscreen Body®、ViaSys Healthcare®、Jaeger）に従って予測された正常値の割合として提示された。 予測ＩＣは、前に説明したように、予測ＴＬＣから予測機能残留容量を引いたものとして計算した。

我々は、症状制限増分CPET（Vmax229®、Carefusion®）を、患者による運動制限症状のため、またはエンドポイントに達したために、運動が終了するまで、2分ごとに30Wの増 患者は彼らの個々の限界まで運動するように頼まれました。 ＩＣの測定は、安静時に２回、最大運動中に１回実施したが、安静時の両方の測定の平均値を研究に使用した。 IC操作を実施し、以前に詳細に説明したように分析した。

DHは、最大運動≥150ml中のIC（Δ IC）の減少として定義され、これは以前にCOPD患者について検証されました。 さらなる分析のために、患者集団をμ ICのために分離し、高インフレータおよび非高インフレータを特徴付けるために、値μ-150mlで二分法化した。 静的ハイパーインフレは、安静時のＩＣによって、ＴＬＣの割合（ＩＣ／ＴＬＣ）として評価した。

患者を研究に登録した後、現在のガイドラインに従って肺血管活性療法による治療が開始された。 フォローアップデータは、患者が日常的に3-6ヶ月ごとにフォローアップされた間、ローカルPAHデータベースから取得されました。 臨床的悪化は、追加の特定のPAH療法の開始、右心機能の悪化、ベースライン値と比較して6MWDの>20％の減少、機能クラスの悪化、すべての原因による移植または死

データは、正規分布パラメータの平均±SD、または中央値と四分位間の範囲として表されます。 2尾検定またはMann-Whitney U検定を使用して、必要に応じてグループ間の差を検定しました。 対数ランク検定によるKaplan-Meier分析を用いて、ICおよびDHの初期評価に応じた生存率の差を評価した。 単変量および多変量Cox回帰モデルを使用して、長期生存のための独立した予測因子を評価しました。 p<0.05は統計的に有意であると考えられた; グループ間の比較のために、複数のテストのためのBonferroni補正が考慮されました。 生存分析のために、安静時のICの中央値またはΔ ICの-150mlの値で分離した患者。 ０（ＩＢＭ，Ａｒｍｏｎｋ，ＮＹ，ＵＳＡ）を使用して、統計分析を行った。

結果

PAH患者50人（女性29人、男性21人）：特発性PAH患者37人、結合組織疾患に関連するPAH患者9人、ポート肺高血圧患者2人、先天性心疾患によるPAH患者2人。 患者は51.6±15.1年の平均年齢、および26±4.6のボディマス指数（BMI）を提示した。 患者は42.8±15.9mm HgのmPAP、7.9±3.2mm HgのPAWPと深刻な737.2±592.8dyn*S/cm5のPVRを増加させた前乳頭PHを示したWHO機能クラスは2.7±0.6であった。 BNPレベルは125.3±158.6pg/mlで上昇した。 肺機能検査では、FVCの50％（FEF50）および25％（FEF25;％pred）での強制呼気流から離れて有意な閉塞性または制限的な換気異常を明らかにしなかった。）が減少し、気道疾患が小さいことを示した。 運動能力は著しくVO2ピーク13.7±5.1ml*kg-1分-1(50.8±15.3%pred。 表１）および４ １ ２±１ １ ２ｍの６ＭＷＤである。 ICの測定は、87.2±17.3％predの残りの部分で平均ICを明らかにした。 休息から最大運動までの-104±320ml（Δ IC）の減少を伴う。

二十から一PAH患者は、Δ IC≤150ml（-386±235mlの平均Δ IC）と有意なハイパーインフレを示した29患者は、非ハイパーインフレパターン（Δ IC100±201ml;p<0.001）を提示した。 臨床的肺機能および血行力学的パラメータは、IC/TLC以外のhyperinflatorsとnonhyperinflatorsの間で有意に異ならなかった（表2）。

安静時のIC中央値を有する患者>89％pred。 有意に高いFEV1、安静時IC/tlcおよびTLCを示したが、安静時から最大運動までのICの-190±330mlの減少は、IC≥89％predと比較して有意ではなかった。 安静時（Δ IC、p=0.07）。 BMIおよび機能的および血行力学的パラメータは異ならなかった（表1）。

生存分析

患者は74ヶ月までの期間にわたって追跡され、その間に8人の患者が死亡した。 全体の1、3、および5年の生存時間は、それぞれ96.0、91.3および84.7％であった。 比較では、死亡した患者は、減少した6MWD、VO2ピークとピーク増分サイクル作業率（Wpeak）と有意に減少した運動能力を示したが、IC、肺機能および血行力学的パラメータの差は明らかではなかった（表3）。

中央値で二分法化した場合、カプラン-マイヤー生存プロットは、安静時のICを有する患者のための有意に良好な5年生存率≥89％predを明らかにした。 安静時のICが低いものと比較して（94.1対75.1％；対数ランクp=0.036；図10B）、安静時のICが低いものと比較して（94.1対75.1％；対数ランクp=0.036）。 1). さらに、安静時のICを有する患者では、≥89％pred。 安静時のICは全死因死亡率の予測因子であり、ハザード比（HR）は5.05（95％信頼区間、CI、HR0.97-26.24;p=0.054）であった。 年齢と性別をCox回帰モデルに追加した場合、安静時のICは生存の独立した予測因子のままであった（HR9.06、HR1.23-66.65について95％CI、p=0.03）。

共変量としてのPVR、WHOクラス、6MWD、およびVO2ピークを含むさらなる多変量Cox回帰分析では、安静時のICが生存に有意に関連していることが検出されました（p=0.059;HR8.06、95%CI for HR0.92-70.34）。

Δ ICは有意な予後値を追加できませんでした。 生存のKaplan-Meierプロットは、-150mlで二分した場合、Δ ICの統計的差を明らかにしなかった（図10B）。 2). Δ ICを連続変数としたCox回帰（p=0.665;HR1.01、HR0.964-1.06について95％CI）および二分法化した場合（p=0.65;HR1.06）。4,95%CI FOR HR0.33-6.07)いずれも予測力を示さなかった。 加えて、安静時のＩＣ／ＴＬＣは有意な予後値を示さなかった（データは示さなかった）。 二分法化または連続共変量として分析した場合のＩＣ、安静時のＩＣ／ＴＬＣおよびΔ ＩＣの臨床的悪化に関して差異は示されなかった（データは示されなかった）。

考察

PAH患者では、安静時のICと最大運動中のDHがわずかに減少した呼吸パターンが変化し、最近記載されているように、運動不耐性および呼吸困難に寄与する可能性がある。

PAH患者の約60％が無症状の末梢気流閉塞を示し、これは最大運動中にDHとして知られる動的な「空気捕捉」を引き起こす。 本研究では、予後因子としてICとDHを評価するために、治療ナイーブPAH患者におけるCPET中のICを測定しました。

研究グループは、PAH患者（WHO1）で構成されており、主に特発性PAHを進行期に有していた（WHO2.7±0.6）。 定義により、これらの患者は、肺機能検査において有意な制限的または閉塞性パターンを示さない。 最大運動中のICの平均変化は、研究集団全体で-104±320mlであった。 ＣＯＰＤ患者のＤＨを推定するためのＣＰＥＴ中のＩＣ測定の再現性は以前に示されており，ＰＡＨ患者のデータが不足しているにもかかわらず，再現性と信頼性に差はないと仮定した。

とは対照的に、Laveneziana et al. IC>150mlの有意な減少は、PAH患者の42％によって示された。 この不一致は、方法論的な違いによって説明される：我々の研究では、>150mlの閾値でDHを定義したが、Laveneziana et al. 運動中のICの任意の減少としてDHを定義しました。 Ｄ Ｈの閾値についての検証されたデータは、ＰＡＨ患者には存在しないが、Ｌａｖｅｎｅｚｉａｎａ ｅ ｔ ａ ｌ． 有意に運動呼吸困難に関連付けられているPAHハイパーインフレ群で-150±460mlの平均DHを使用し、したがって、我々は、COPD患者のために検証されたように、運動中のICの臨床的重要な減少は≥150mlであると仮定した。 患者集団では，臨床的肺機能および血行力学的パラメータに関して，高インフレータと非高インフレータの間に有意差はなく，これはＬａｖｅｎｅｚｉａｎａらの所見と一致していた。 .

PAH患者では、安静時のICは健常対照と比較してわずかであるが有意に減少した。 我々の研究では、安静時のIC患者>89％pred。 安静時のICと比較して運動中のICの強いが非有意な減少を示した≥89％pred。 IC≥89%predの患者。 安静時のIC/TLCの減少と、運動中だけでなく安静時のVT拡張のその後の制約によって反映されるように、運動能力がさらに制限される可能性があり、患者のこのサブグループにおける呼吸機序における重度の障害を示している。 Copd患者で示唆されているように、減少したICは運動中の換気の減少の指標であり、したがって最大VO2に影響を与えると推測することができる。

重要なことに、本研究は、安静時のICがPAH患者の全死因死亡率の予測因子であることを初めて示している。 我々は、安静時のICを有するPAH患者>89％predことがわかった。 初期IC≥89％predを提示する患者よりも長期的に有意に良好な予後（1年、3年および5年生存）を有していた。 安静時のICの単位増加あたりの生存率の5％の増加を計算しました。 したがって、安静時のIC≥89％pred。 全死因死亡率が5倍高いことに関連している。 興味深いことに、Δ ICとdhと静的ハイパーインフレの両方を表現する静止時のIC/TLC比は、任意の予後の重要性を明らかにすることができませんでした。 以前に公表されたデータを確認すると、フォローアップ中に死亡した患者では、有意に低いVO2ピーク、Wpeakおよび6MWDレベルが見られた（表3）。

COPD患者では、IC/TLC比および安静時ICは、全原因および疾患特異的呼吸死亡率、ならびに入院を必要とする増悪の発生に関する強力な予後パラメータであるとよく報告されている。

COPDでは、安静時のICのしきい値は80%predを超えています。 また、安静時のIC/TLCについては、予後指標として≧25％が同定されている。 低い値は、安静時のICのための高いしきい値を提示したPAH患者に関する我々の研究とは対照的であるCOPD患者のより深刻なハイパーインフレを示しています。

注目すべきことに、我々の知る限りでは、COPDにおける現在の研究では、Δ ICとして測定された動的空気捕捉を予後因子として記述していない。

この観察は、PAHの呼吸機序の理解に何を追加するのでしょうか？ 安静時のＩＣおよびＤＨの低下を伴うＰＡＨにおける呼吸パターンの変化の原因は，重症疾患における無症状の末梢肺気道閉塞および吸気および呼気筋力低下に起因する。 さらに、慢性心不全の患者では、安静時のICの有意な減少および機能能力の障害に関連する運動全体の減少も認められた。 ＰＡＨ患者と比較して，慢性心不全における呼気流量制限は安静時には存在しなかったが，運動中に呼気流量が減少した。 これは、研究グループ全体でFEF50とFEF25が減少した末梢小気道疾患を示す我々のデータによってサポートされており、統計的に有意ではないが、hyperinflatorsのサブグループ しかし、PAH患者における運動不耐性の主な制限は、肺血行動態の障害によるものであり、安静時のDHまたはICの減少はさらに寄与する要因に過ぎない。

私たちの前向き研究では、臨床悪化までの時間と全生存期間に関してDHの長期的な影響を実証することはできませんでした。 安静時にICによって表示された変更された呼吸パターンのみが、全生存に影響を与える。 したがって、予後因子としての安静時ICの有用性はおそらく小さく、おそらく疾患の全体的な進行状態による息切れを有するPAH患者のサブグループを反映 患者のこのサブグループは、安静時および最大運動中のIC操縦の測定を用いてCPETによって容易に同定することができる。 有意ではないが、安静時のICを有するPAH患者≥89％pred。 肺血行動態および機能状態においてさらなる障害を示す傾向がある。 CPET中の安静時ICの追加測定は、CPETから誘導された既に確立された予後因子に加えて、リスクのあるPAH患者を容易に同定することができる。

この研究の限界には、単一センター研究の患者集団が小さいこと、選択された研究グループの長期生存が良好であることによって明らかになった選択バイアス、多変量解析を実行するにはコホートの症例が少なすぎることが含まれる。 研究グループの規模が小さいため、PH関連死亡と非PH関連死亡を区別することはできませんでした。 このコホートの唯一の8人の患者が死亡したように、受信機動作特性曲線分析は非常に低い統計パワーを持っていたので、より大きな患者コホートで将来の分析による我々のデータの確認が必須である。

結論として、これはPAH患者の予後因子としてICを評価する最初の研究である。 安静時のICは、ICの5％の増加あたり1％の生存率の増加を有するPAH患者のサブグループにおいて予後有意性を示したが、DHは予後因子として機能しなかった。 死亡率の独立した予測因子としてのDHの評価のために、より大きな患者群における将来の研究が保証されている。

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