脊髄性筋萎縮症

原因/継承

脊髄性筋萎縮症（SMA）の原因は何ですか？

SMAは、運動ニューロン、脊髄の神経細胞の喪失を特徴とする。 それは運動ニューロンの病気として分類されます。

SMAの遺伝的原因は何ですか？

SMAの最も一般的な形態（タイプ1-4）は、5番染色体上のSMN1遺伝子の欠陥（突然変異）によって引き起こされる。 （人々は2つのSMN1遺伝子を持っています—各染色体5に1つ）。 すべてのSMAのケースの94%では、この突然変異はエクソン7として知られている区分で削除を含みます。 この領域は、5番染色体の長い腕、5q13.2領域に位置しています（染色体には2つの”腕”があります：文字”p”で識別される短いものと、文字”q”で識別される長

SMN1遺伝子の変異は、”運動ニューロンの生存”の略であるSMNと呼ばれる運動ニューロンタンパク質の欠乏につながります。”その名前が示すように、このタンパク質は、正常な運動ニューロン機能に必要な遺伝子発現を担当しています。

まれに、UBE1と呼ばれるX染色体遺伝子の突然変異がX連鎖SMAを引き起こす。 UBE1遺伝子は、通常、破壊のためにそれらをマークするためにタンパク質に分子タグを添付するのに役立ちますユビキチン活性化酵素1のための指示

染色体14上の細胞質ダイニン1重鎖1（DYNC1H1）遺伝子の欠陥は、SMA-LEDと呼ばれる別のまれな形態のSMAにつながることが見出されている。

SMAで見られる症状の重症度の広範な変動の原因は何ですか？

通常、SMN1遺伝子は完全長で完全に機能するSMNタンパク質を産生する。 しかし、SMN1遺伝子に突然変異がある場合、SMAの染色体5関連形態のように、不十分なレベルのSMNタンパク質が産生される。

SMN2と呼ばれる5番染色体上の隣接遺伝子もSMNタンパク質を産生する。 SMN2遺伝子によって運ばれる指示から作られたタンパク質のほとんどは機能的ではないが、わずかな割合で、約10-15％が機能的である。

人々はSMN2遺伝子の複数のコピーを持つことができます。 通常、数はゼロから八コピーの間で変化します。 SMAの染色体5関連の形態では、人が持っているより多くのSMN2遺伝子コピーは、より機能的なSMNタンパク質が利用可能である。 その結果、病気の経過が軽度になる可能性があります。 SMN2遺伝子の三つ以上のコピーを有することは、より重症度の低い疾患症状と関連している。

遺伝子検査では、人が持っているSMN2遺伝子の数を知ることができ、結果として起こりそうなSMAの経過を大まかに予測することができます。

SMAの重症度はまた、疾患を引き起こさないが、様々な生物学的経路に影響を与えることによって発症および重症度に影響を与える（変更する）ことができる疾患修飾剤に依存する可能性がある。 プラスチン3タンパク質とZPR1タンパク質の両方のレベルは、SMN関連SMAの修飾子として同定されており、治療標的になる可能性がある。 さらに、これらの蛋白質のレベルのためのテストは病気の重大度の予測を助けることができこれらの蛋白質の活動への洞察力は病気プロセスの新

遺伝情報は、DNAとしての記憶形態からRNAとして知られる一連の命令に移動し、そこからタンパク質分子が作られる。 SMN1遺伝子からのRNA命令のほとんどは、完全長SMNタンパク質を作るために細胞に指示します。 SMN2遺伝子からの指示のほとんどは、短いSMNタンパク質を作るために細胞に指示します。

SMAの継承パターンは何ですか？

染色体5関連SMA(タイプ1から4)は、常染色体劣性として知られている遺伝パターンに従います。 （常染色体は番号のついた染色体、つまり性別を決定するXとYを除くすべての染色体です。)

劣性の疾患には2つの遺伝子欠損が必要です—通常は各親から1つですが、時には一方の親から1つ、胎児が形成されているときに発生します。 劣性疾患のための唯一の遺伝子欠陥を持っている人は、キャリアであると言われ、通常は症状を示さない。 多くの場合、家族は、子供が劣性障害を持って生まれるまで、一部のメンバーがキャリアであることを知らない。

両方の親が染色体5遺伝子欠損のキャリアである場合、各妊娠が病気の子供を産生するリスクは25％である。 このリスクは、カップルが何人の子供を持っていても変わりません。

5番染色体関連SMAの遺伝子検査は、胎児を含む疾患の疑いのある人および疾患のキャリアのために利用可能である。 遺伝子検査は急速に拡大し、変化していますが、その意味は複雑になる可能性があります。 それはテストに着手する前に、遺伝カウンセラーと話をするのが最善です。 （遺伝カウンセリングの紹介は、あなたのMDAケアセンターまたはあなたのプライマリケア医師を通じて得ることができます）。

治療の遅れは疾患の経過を悪化させ、運動ニューロンに永続的な損傷を引き起こす可能性があるため、SMAをできるだけ早期に、理想的には症状の発 症状が現れる前にSMAを特定する最良の方法は、SMN1エクソン7の削除のためにすべての新生児をスクリーニングすることです。 疾患修飾療法であるSpinraza（nusinersen）は、2016年に米国食品医薬品局（FDA）によって承認され、早期治療が肯定的な結果を示したため、米国保健省長官は新生児スクリーニングパ＜1＞詳細については、出生時のために画面に障害の全国リストに追加されたハイパーリンク”https://strongly.mda.org/sma-added-national-list-disorders-to-screen-for…”SMAをご覧ください。

X-linked SMAはX染色体を介して遺伝する。 女性は二つのX染色体を持っており、一つのX染色体に遺伝子欠陥を持つものは、通常、Xリンクされた疾患のキャリアと考えられています。 しかし、男性は、X染色体上の遺伝子欠陥の完全な影響からそれらを保護し、そのような欠陥の完全な影響を示すための第2のXを持たない。

さらに、SMAは14番染色体上のDYNC1H1遺伝子の変異によって引き起こされる可能性があります。 この形態は、一方の親から継承された唯一のDYNC1H1遺伝子変異は、病気を引き起こすのに十分であることを意味し、支配的に継承されています。

SMAの遺伝学とこの病気の遺伝子検査についての詳細は、以下も参照してください:

• MDAの遺伝の勧めるウェビナーは主質問に答える、探求のニュースオンライン、Feb。 28,2012
• 遺伝学と神経筋疾患についての事実,MDA,December2009
• The Genie’s Out of The Bottle:Genetic testing in the21st century,Quest Magazine(MDA),November2008
• The Pain and Promise of Prenatal and Newborn Genetic Diagnosis,Quest Magazine(mda),July2007