膵癌患者におけるCDKN2A変異の有病率:遺伝カウンセリングへの影響

私たちの研究1.8％）。 これはまた、g101Wの創設者突然変異がこの頻度を上昇させたかもしれないが、120人の選択されていないイタリアの膵臓癌患者で報告された4％の頻度よりも実質的に低い。本発明者らは、ｐ１ ６タンパク質コードに影響を及ぼす前述の変異に加えて、ｐ１ ４におけるアミノ酸塩基を変化させるがｐ１ ６では変化させない２つの変異体（Ｌ６ ４Ｌ／Ａ１ ２ ０ＰおよびＶ１ ０ ６Ｖ／Ａ１ ６ ２Ｔ）を同定した。 前者は以前に報告されていないが、後者は黒色腫患者で少なくとも一度は報告されている。28

明らかにp14arfだけに影響を与える変異体の意義を知ることは困難であるが、両方の患者が若年発症疾患（58歳および45歳）を有していたが、膵臓癌 しかし、それらの存在は、膵臓癌の遺伝性リスクにおけるp14arfの重要性の問題にさらなる証拠を貸す。 以前の報告では、p14arf変異が膵癌リスクにおいて重要であることが示唆されており、ある報告では、エクソン1Bの二つの欠失が66の散発性膵癌患者の間で同定されたが、49の家族性黒色腫患者の間では発見されなかった。13 466のメラノーマ家族におけるCDKN2AスクリーニングのGenoMELレポートは、膵臓癌に罹患したメンバーを有する家族において、p16単独（26％）ではなく、p16およびp14arf（49％）の両方に影響を与える変異の頻度が高いことを報告した。25しかし、家族性膵臓癌を有する23家族の一つの小さな研究では、p16に影響を与える二つの切り捨て変異（両方もメラノーマの影響を受ける家族で）が、p14arfには影響を与えないことが明らかになった。3CDKN2Aの変異の種類に関しては、以前の報告では、スプライシング変異がないものよりも膵臓癌に罹患したメラノーマファミリーでより一般的であったことが示唆されている(変異の17対5%),29しかし、メラノーマではなく膵臓癌を発症する個人の根本的な理由はまだ完全には理解されていない。

検出されたエクソン1A変異L16RとR24Pは、黒色腫を起こしやすい家族で発生することが知られています。25エクソン2の最後のヌクレオチドにおけるD153Spl変異も以前に報告されており、25とp16とp14の両方でスプライシングに影響を与えます。30興味深いことに、同定された二つのキャリアの一つは黒色腫の個人的および家族歴を有していたが、他は膵臓癌のみを有していた。 二つのフレームシフト変異（R80FsとV95Fs）は、おそらく実質的にその場所の下流のすべてのコードに影響を与えるため、タンパク質機能に影響を与えます。 それらは両方とも明らかに新規であり、前者はフレームシフト後のハイブリッドp16/p14タンパク質をコードしている。 これらの患者の1人は膵臓癌の家族歴を報告したが、どちらの家族でも黒色腫は報告されなかった。 最後に、5’UTRで検出された変異、–34G>Tは、以前にメラノーマkindreds、25で報告されており、それによって天然タンパク質の翻訳を減少させる、翻訳のための時期尚早31この変異を有する患者は、膵臓癌の家族歴を報告した。

多型A148Tは黒色腫のリスクと矛盾しており、ポーランド（または2.53）、32で報告されているが、フランス、ドイツ、アイスランドでは報告されていない黒色腫のリスクの増加が報告されている。20、21、24膵臓癌では十分に研究されていない。 我々は、対照群をテストしなかったが、他のヌル研究のそれと同様に、3.1％の対立遺伝子頻度を検出した20。 したがって、低い対立遺伝子の頻度は、せいぜい控えめな関連があることを示唆しているが、結論を引き出すことは不可能である。

CDKN2Aは家族性膵癌家族の原因遺伝子として確立されている。3,33,34この研究は、選択されていない一連の膵臓癌患者におけるこの遺伝子の最大の研究を表している。 このように、この記述的研究には複数の観察があります。 第一に、膵臓癌患者の間で生殖細胞系CDKN2A変異の有病率が<1％である。 明らかに、すべての膵臓癌の発端者はCDKN2Aの突然変異のためにテストされるべきではないです。 しかし、黒色腫または膵臓癌の家族歴、または黒色腫の個人歴を有することは、突然変異を有する可能性を増加させる。 これらの知見は、CDKN2A影響を受けた家族の既存の知識を考えると驚くべきことではありませんが、我々の研究では、これらの選択された患者の少数派

この研究の限界には、検出された突然変異の全体的な数が少ないことが含まれ、浸透度推定のパワーが制限されます。 また、膵臓がんやメラノーマの多くの症例を家族で直接確認することはできませんでした—膵臓がんの33％とメラノーマの23％が自己報告、医療記録、死亡証明書 親族の喫煙状況も、大部分の症例において発端者の報告によってのみ決定することができた。 強みには、研究の規模、膵臓癌の発端者間の症例確認の選択されていない性質、およびすべての患者の電子記録の利用可能性が含まれる。

我々の知見は、メラノーマおよび膵臓癌の個人歴および家族歴の様々な組み合わせにおける特定のシナリオに対する突然変異検出のリスク推定とともに、文献中の他の利用可能な情報源に加えて、遺伝カウンセリングを知らせるのに有用である可能性がある（表3）。 いくつかのグループのための私達の数は非常に小さいので、我々は彼らが主に家族性黒色腫のために確認された家族の設定の外の家族のために以前に欠けている情報を提供すると信じているが、推定値は、おそらく不正確です。 例えば、本研究では、黒色腫および膵臓癌の個人歴を報告した患者は、CDKN2Aに変異を有する確率が9.1%(2/22)(95%CI0-22.1%)であったが、2つの変異キャリアは黒色腫の家族歴を有していたが、いずれかの癌の家族歴のない黒色腫および膵臓癌の20人の患者はCDKN2Aに変異を有していなかった。膵臓癌の個人歴および家族歴を報告した患者のうち、4。2%はこの遺伝子の突然変異を運ぶ家族が家族性膵臓癌の少数だけを構成することを提案するCDKN2Aの突然変異を運びました。

CDKN2A変異キャリアが膵臓癌の発症年齢が若いかどうかについては、変異キャリアが非キャリアよりもわずかに若く（平均61.3歳対65.6歳）、その差が統計的有意性（P=0.40）に達しなかったため、決定的に答えていない。 少なくとも1つの他の研究では、診断時の年齢に差は認められなかった。35キャリアの中で年齢が全く若い場合、効果は控えめです。 我々はまた、非ヒスパニック系白人患者に報告を限定した。 今後の研究では、これらの分析を他の集団に拡張して、導出した推定値をすべての人種の患者に適用できるかどうかを判断することが有用である。

cdkn2Aキャリアにおける膵臓癌の浸透度（80歳までに60％近く（95％CI8～86％））は、メラノーマファミリー研究における以前の推定15～25％よりも高かった。8、14この違いについては、いくつかの潜在的な説明があります。 報告バイアスが存在する可能性があり（膵臓の親族での報告または黒色腫の親族での過報告）、私たちの研究は親戚間の癌の発端者報告に頼ることに また、特に環境リスク（例えば、喫煙の頻度が高い）に関して、他のものと比較して、私たちの研究サンプルには単純に変化があるかもしれません。 実際、キャリアのリスクの違いは、常に喫煙者の間でのみ検出されました。 しかし、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子座または修飾遺伝子のいずれかにおける特定の遺伝的差異が、膵臓癌によって明らかにされるような浸透度の差異と関連し得る 我々の知る限りでは、これは喫煙状態を組み込んだ浸透度を報告する最初の研究である;それは潜在的に変更可能な危険因子であるため、この情報は、遺伝的カウンセリングの観点から関連している。 キャリアの家族には少数の症例があるため、禁煙が膵臓癌のリスクを変化させたかどうかなど、より詳細な研究を行うことができませんでした。 しかし、高い生涯リスクと相まって、常に喫煙者の間の違いは、CDKN2Aキャリアの間で禁煙/回避勧告を促進するために我々の判断で十分です。

Cdkn2Aスクリーニングに関する公表された推奨事項には、複数（≧3）の原発性黒色腫を有する患者、または少なくとも一つの黒色腫および他の二つの黒色腫または膵臓癌を有する家族が含まれ、この設定では変異検出率は20-40%である。36、37、38これらの勧告の下で、基準を満たす7つの家族（29％）のうち2つがこの研究で突然変異を持つことが決定され、これは遺伝子検査の候補者を識別す しかしながら、突然変異の大部分はこのアプローチでは同定されなかったであろうことにも留意すべきである。 膵臓癌のリスクに対する臨床遺伝子検査の役割は、実証済みのスクリーニングまたは予防方法がない場合でも議論の余地があります。 しかし、タバコの回避/停止は、一般的に推奨される定期的な皮膚検査および黒色腫のリスクを低下させるための太陽の回避に加えて、膵臓癌リスクへの37

結論

膵臓癌患者におけるCDKN2Aの生殖系列変異はまれである。 このような突然変異を有する者は、黒色腫の個人的または家族歴、および膵臓癌の家族歴を報告する可能性がより高い。 メラノーマおよび膵臓癌の個人的および家族歴による変異検出の可能性は、遺伝カウンセリングの目的のために報告されている。 膵臓癌の診断時の年齢は、突然変異キャリアのためにわずかに若いかもしれませんが、統計的有意性には達しませんでした。 膵臓癌および黒色腫の浸透度は変異キャリア間で増加し、膵臓癌リスクの推定値は58％（95％CI8-86％）であり、変異キャリアでは80歳までに黒色腫リスク39％（95％CI0-80）であった。 キャリアの浸透度は常喫煙者の間で高かった。 従ってCDKN2Aの生殖系列の突然変異のキャリアはタバコの使用を避けるべきで、防止およびスクリーニングの調査のために目標とされるべきです。