Lipid Raft

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5SOCEに関与する原形質膜ドメイン

このような脂質を豊富に含むLrd(Lipid Raft domains)は、細胞周辺のSTIM1|チャネル複合体を募集し、固定するためのプラットフォームとして役立ちます。 ＬＲＤは、コレステロール、スフィンゴ脂質、ＰＩＰ２、ＰＩＰ３、および主要なカルシウムシグナル伝達タンパク質成分（例えば、Ｃａｖ１、Ｅｇｆｒ、Ｇ−タンパク質、ＰＭＣＡポンプ、Ｈｏｍｅｒ、およびＰＫ Ｃ）に富む、生化学的に別個の原形質膜脂質ドメインである。 ＳＯＣＥは、これらのドメインの破壊がＳＯＣＥを減衰させるので、Ｌｒｄ内で発生することが提案されている。 無傷のＬｒｄに対するＴＲＰＣ１チャネル機能の依存性は、ＨＳＧ細胞、Ｃ２Ｃ１ ２骨格筋芽細胞、多形核好中球、内皮細胞、およびヒト血小板などの多くの細胞型で示されている（Ｏｎｇ＜６ ５ ８ ０＞Ａｍｂｕｄｋａｒ，２ ０ １ ２）。 機能的ＴＲＰＣ１チャネルの組み立てにおけるＬＲＤの関与のさらなる証拠は、細胞の刺激およびＣａ２＋貯蔵枯渇後の脂質ラフトへのＴＲＰＣ１の分配の増加を示 ら，２ ０ ０ ０；Ｐａｎｉ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2008). ＳＴＩＭ１がｌｒｄとの相互作用を介して原形質膜に固定され得るという示唆と一致して、ＬＲＤへのＳＴＩＭ１の分割は、ＳＯＣＥの活性化の間に増加する。 さらに重要なことに、ＴＲＰＣ１＋ＳＴＩＭ１の共免疫沈降は、ＬＲＤでは達成されるが、非ＬＲＤ画分では達成されない。 これらのドメインが破壊されると、ＳＯＣＥと同様に、ＴＲＰＣ１およびＳＴＩＭ１の分配および共免疫沈降が減衰される。 ＳＴＩＭ１の多塩基性尾部は、原形質膜中のＰＩＰ２へのその結合を潜在的に媒介することができるコンセンサス配列を含む（Ｌｉｏｕ，Ｆｉｖａｚ，Ｉｎｏｕｅ，＜６ ５ ８ ０＞Ｍｅｙｅｒ，２ ０ ０ ７）。 これは、ER–原形質膜（PM）接合領域におけるSOCEの損失だけでなく、STIM1puncta形成に多塩基尾の結果の削除があることを示す実験で確認されています。 STIM1と原形質膜タンパク質または脂質の間の正確な相互作用はまだ解決されていません。 また、他の足場タンパク質は、特定の原形質膜領域にSTIM1クラスターをターゲットに関与しているかどうかは不明です。 これらの領域は、イオンチャネルとおそらく他のエフェクタータンパク質は、CaMやカルシニューリンなどのSoceによって調節されるので、特定の生化学的、構造的、空間的特性を持っている可能性が高い、募集され、このドメイン内で調節されています。 したがって、これらのプロセスの速度および特異性は厳密に制御される必要がある。

Cav1は、lrd内に局在し、lrdを組織するコレステロール結合タンパク質であり、Orai1とTRPC1の両方を介してSOCEの調節に関与し、様々なタンパク質をLrdに動員するための足場として機能することが提案されている。 アフリカツメガエルの卵母細胞では、Orai1は積極的にエンドソームのコンパートメントと原形質膜の間でリサイクルします。 細胞の刺激の後で、Orai1はendosomalコンパートメントからの原形質膜に積極的に人身売買されます。 推定されるＣａｖ１結合部位はＯｒａｉ１のＮ末端に存在し、ｃａｖ１は減数分裂中のｏｒａｉ１のエンドサイトーシスにおいて役割を果たすことが示されている（Ｙｕ，Ｓｕｎ，＜６ ５ ８ ０＞Ｍａｃｈａｃａ，２ ０ １ ０）。 Orai1チャネル機能の調節におけるLrdの役割を定義するにはさらなる研究が必要であるが、発表された多くの研究では、TRPC1の調節におけるCav1の役割が実証されている(Ong&Ambudkar,2012;Pani&Singh,2009)。 TRPCチャネルは、N-およびC-テルミニ内に位置する保存されたCav1結合ドメインを持っています。 Ｎ末端Ｃａｖ１結合モチーフ（ＴＲＰＣのａ ａ３ ２ ２および３ ４ ９）は、Ｃａｖ１中の足場ドメイン（ａ ａ８ ２および１ ０ １）に結合する。 ＴＲＰＣ１は、ＨＳＧ中のＣａｖ１と共免疫沈降物（Ｌｏｃｋｗｉｃｈ ｅ ｔ ａ ｌ． ら、２ ０ ０ ０）および肺動脈内皮細胞（Ｋｗｉａｔｅｋ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2006). さらに、Ｎ−ＴＲＰＣ１／Ｃａｖ１相互作用は、原形質膜領域におけるｔｒｐｃ１の足場に働き、貯蔵枯渇によるそのその後の活性化を決定する。 TRPC1の調節におけるCav1とSTIM1の協調的な役割が実証されています。 TRPC1のための調節の提案されたモードは休止細胞で、endosomesをリサイクルすることにあることです。 Cav1と相互作用し、形質膜の近くにTRPC1小胞を足場。 この足場は、この場所でのチャネルの短い保持を表している可能性があります。 ここから、それは輸送経路に再循環するか、または貯蔵枯渇が開始されると、チャネルは原形質膜に動員され、STIM1と相互作用し、活性化される。 ER-Ca2+ストア枯渇後、STIM1は、細胞の周辺に移動し、と相互作用し、Orai1を活性化し、Orai1を介したCa2+流入は、原形質膜へのTRPC1の挿入を駆動します。 挿入の後で、STIM1はtrpc1をゲートし、活動化させます。 ＴＲＰＣ１へのＳＴＩＭ１の結合はまた、ＴＲＰＣ１／Ｃａｖ１複合体の解離を誘導する（Ｐａｎｉ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2009). 現在のデータは、stim1/TRPC1は、原形質膜中の活性TRPC1チャネルを保持するのに役立ちます安定した複合体を形成することを示唆しています。 ＥＲ−Ｃａ２＋貯蔵の補充は、ＴＲＰＣ１からのＳＴＩＭ１の解離のために、チャネルの不活性化をもたらす。 この時点で、ＴＲＰＣ１はＣａｖ１と再結合することができる（Ｐａｎｉ ｅ ｔ ａ ｌ． または、別法では、異なる経路を介してエンドサイトーシスすることができる。 より多くの研究は、さらにその活性化（人身売買、原形質膜への挿入、足場、およびSTIM1による活性化）に関与する異なるステップを介してTRPC1の進行に関 興味深いことに、Ｈｏｍｅｒ−１は、ＴＲＰＣ１チャネルに結合し、ＥＲ−Ｃａ２＋貯蔵の補充後に、ＴＲＰＣ１／Ｈｏｍｅｒ／ＩＰ３ｒ複合体の迅速な再構成を容易にすることが報告されている（Ｗｏｒｌｅｙ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2007). Homer-1、Cav1、STIM1、およびIP3Rが単一細胞におけるTRPC1の人身売買および機能をどのように正確に調節するかはまだ解明されていない。 さらに検討する必要がある別の興味深い仮説は、LrdsへのOrai/TRPC/STIM1複合体の募集は、店舗依存的調節のために必要とされるが、同じ複合体が脂質ラフトの外に局在化したときに受容体操作チャネルとして機能することができるという提案である（Liao et al., 2009). したがって、いくつかのタンパク質は、TRPC機能に批判的に影響を与える能力を有する。 これらがすべての細胞型に遍在しているかどうか、またはTRPC1–SOCEが細胞特異的な方法で調節されているかどうかを確立する必要がある。