Mycobacterium absessus感染症の治療における潜在的な薬剤としてのBedaquiline

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Mycobacterium absessusは、特に嚢胞性線維症患者において、重要なヒト病原体としてますます認識されており、特定のm.absessus亜種が臨床転帰に影響を与えるようである。 この非結核性マイコバクテリア（NTM）感染の肺症状は、この集団における実質的な罹患率および死亡率につながる、形態を治療するのが最も困難なものの一つである。 M. abscessusの緊張はほとんどの抗菌性薬剤に対して非常に抵抗力があります。 嚢胞性線維症患者の吸入のためのリポソームアミカシンの最近の開発は、治療のブレークスルーを示唆しました。 しかし、痰の変換が第2相試験で改善されたにもかかわらず、プライマリエンドポイント（半定量的マイコバクテリア成長スケールでベースラインから84日目に変更）に達していませんでした。 我々は、M.abscessusの20臨床分離株を使用して、別の有望な新しい抗結核薬、bedaquilineの最小阻害濃度（MIC）を分析しました。 M.abscessusに対するMICの分布に関する体系的な研究はこれまでに行われていない。

Bedaquilineは、多剤耐性結核菌感染症の治療のために最近認可されたジアリールキノリン薬です。 それはマイコバクテリアF1F0ATPのシンターゼの阻止によって機能し、優秀な細胞内の殺菌の活動および高い蓄積率によって特徴付けられます。 これまでの研究では、bedaquilineは多剤耐性株を含む結核菌に対して優れたin vitro活性を示した。 新しい薬剤は18か月限りの長期にわたる大人および小児科のmultidrug抵抗力があるおよび広く薬剤抵抗力がある結核の処置で同様に首尾よくそして安全に、

他のNTMについては、従来の薬剤を用いたm.abscessus株のin vitro薬物感受性試験は、治療障害が発生した後にのみ推奨される。 我々は、Mの20臨床株のin vitro bedaquiline MICの結果を提示します。 嚢胞性線維症を有する3人の患者を含む肺NTM疾患の患者から、2011年から2016年の間に当センターで分離された膿瘍。 本研究では、4/20株（20％）はM.abscessus亜種bolletiiに分類され、他のすべてはM.abscessus亜種abscessusに属していた。 第三十三条の二 ａｂｓｃｅｓｓｕｓ亜種，Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ亜種ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｅは本菌株の間で同定されなかった。 ＭＩＣは、前述のように、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ７Ｈ１ ０寒天上での改変寒天希釈法によって決定した。 ＭＩＣは、それぞれの薬物（ＭＩＣ９ ９）の２倍連続希釈後に細菌の割合の少なくとも９ ９％を阻害する最も低い薬物濃度として定義された。

結果を表1に示す。 試験されたすべてのm.abscessus株は、≦1μ g·mL−1のベダキリンについてMICを示し、17/20（85％）は≦0.5μ g·mL−1のMICを有していた。 すべてのm.abscessus株のMIC中央値は0.5μ g·mL−1であり、結核菌（0.4μ g·mL−1）よりもわずかに高かった。 嚢胞性線維症の患者から単離された三つのm.abscessus株のそれぞれについて、MICも0.5μ g·mL−1であった。 M.absessus亜種bolletiiは、M.absessus亜種absessusよりも低いMIC値に向かう傾向を示した（カイ二乗検定：p=0.135）。 我々の知る限りでは、これはbedaquilineに対してテストされた臨床M.abscessus株の公開されたMIC値の最初のシリーズです。 Ｏｂｒｅｇｏｎ−Ｈｅｎａｏ ｅ ｔ ａ ｌ． およびAndries et al. それぞれ1.0μ g·mL−1および0.25μ g·mL−1のMicが明らかになり、両方とも私たちと同様でした。 結核菌に対する抗菌感受性試験に関する欧州委員会のブレークポイントは0である。25μ g*mL-1、したがって3/20株（15％）は、このブレークポイントと同等またはそれ以下のMICを有し、ほとんどの株（17/20、85％）は、それ以下またはそれよりわずかに高いMIC（≧0.5μ g·mL−1）を示した。

Mのための唯一のいくつかの治療の選択肢ことに留意してください. 膿瘍感染が利用可能であり、bedaquilineはこのマイコバクテリア疾患の多剤セカンドライン治療において有効な選択肢となり得る。 標準的な経口用量では、ベダキリンは初期の薬物動態学的研究に示すように、0.6mg·L−1の平均血漿濃度を維持し、肺を含む組織に広く分布していた。 ベダキリンは、少なくとも一つのm.abscessus感染マウスモデルでは、治療の4日後に肺の細菌負担を有意に減少させたが、対照的に、Lerat et al. 2014年、ベダキリンはヌードマウスではほとんど活性を示さなかったと報告された。 Philley et al. bedaquilineがM.abscessusの病気の四人の患者の人間の調査で救助療法として使用されたとき、処置の3か月にすべてのケースで臨床改善、すべての患者の半分の喀痰の細菌の負荷の持続的な減少、および重篤な副作用がなかったことを報告しました。 しかし、観察の6ヶ月後、唯一の患者はまだ臨床症状の改善を示しました。 Philleyらによって報告された研究では。 、Mのために推薦されるそれらと同じbedaquilineの線量。 結核を用いた。 親油性薬物ｂｅｄａｑｕｉｌｉｎｅの細胞内蓄積率が高いため，ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに比べてわずかに高いＭＩＣであっても，薬物投与量を増加させることなくｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ株に対して有効である可能性が高い。 初期の殺菌活性試験は、他の背景併用薬なしでベダキリンのin vivo活性を選択的に実証するのに有用である可能性がある。

Mの発生率の上昇を考慮する。 世界的なabscessusの伝染、またそれに続く処置の失敗を用いる頻繁なmultidrugの抵抗、bedaquilineは根本的な嚢胞性線維症の患者を含む厳しいですか再発の病気のためのmultidrugの処置の養生法の代わり、可能性としては可能性としてはであることができます。 我々の研究では、根底にある嚢胞性線維症を有する3人の患者のみが含まれていたので、この潜在的な使用を確認するために嚢胞性線維症を有する患者を含む臨床試験が必要である。