Novoseven
CLINICAL PHARMACOLOGY
Pharmacodynamics
NovoSeven (coagulation factor viia (recombinant)) is recombinant Factor VIIa and, when complexed with tissue factor can activate coagulation Factor X to Factor Xa, as well as coagulation Factor IX to Factor IXa. 第Xa因子は、他の因子と複合して、プロトロンビンをトロンビンに変換し、フィブリノゲンをフィブリンに変換し、それによって局所止血を誘導すること このプロセスは、活性化された血小板の表面上でも起こり得る。
血友病の有無にかかわらず、NovoSeven（凝固因子viia（組換え））の凝固に対する効果は、異なるモデル系で評価されている。 組織因子開始血液凝固のin vitroモデル（図A）2では、NovoSeven（凝固因子viia（組換え））の添加は、正常および血友病a血液におけるトロンビン生成の速度とレベルの両方を増加させ、NovoSeven（凝固因子viia（組換え））濃度で10nMと低い効果を示した。 このモデルでは，新鮮なヒト血液をコーントリプシン阻害剤（ＣＴＩ）で処理し，血液凝固の接触経路を遮断した。 組織因子（Ｔ Ｆ）を加えて、両方のタイプの血液について、Ｎｏｖｏｓｅｖｅｎ（凝固因子ｖｉｉａ（組換え））の存在下および非存在下で凝固を開始した。
別のモデルでは、以前の報告3に沿って、血友病血漿中のNovoSeven（凝固第viia因子（組換え））の用量の増加は、トロンビン生成の用量依存的な増加を示す（図B）。 このモデルでは、血小板豊富な正常および血友病血漿を自己血漿で200,000血小板/μ lに調整した。 凝固は、組織因子およびCacl2の添加によって開始された。 トロンビン生成をトロンビン基質および種々の添加濃度のｒｆｖｉｉａの存在下で測定した。
図B
rFVIIaの存在下での正常および血友病a血小板豊富な血漿のTF開始凝固。
薬物動態
血友病AまたはB
先天性第VII因子欠乏症
正常な第VII因子血漿濃度は0である。 5μ g/mL。 15-25％の第VII因子レベル（0.075-0。125μ g/mL）は、通常、正常な止血を達成するのに十分である。 したがって、FVII欠乏症を有する70kgの個体（血漿量は約3000mL）は、止血を確保するために3.2〜5.4μ g/kgのNovoSeven（凝固第viia因子（組換え））を必要とし、100％の回復を仮定す NovoSeven（凝固因子viia（組換え））の平均血漿回収率はFVII欠損患者では20％であるため、止血のために十分なFVII血漿レベルを達成するためには、16〜27μ g/kgのNovoSeven（凝固因子viia（組換え））
臨床試験
他の凝固製品との直接の比較は行われていないため、比較の安全性または有効性に関する結論は得られません。
第VIII因子または第IX因子に対する阻害剤を有する血友病AまたはB
オープンプロトコル使用
製品開発の治験段階でNovoSeven（凝固第viia因子（組換え））を受けた患者の最大数は、薬物動態学的研究の完了直後に1988年に登録を開始したオープンプロトコル研究（研究A）6,7,8であった。 これらの患者には、血友病A型またはb型（阻害剤の有無にかかわらず）の人、第VIII因子または第IX因子に対する後天性阻害剤の人、および少数のFVII欠損患者が含まれていた。 臨床状況は多様であり、筋肉/関節出血、粘膜皮膚出血、外科的予防、脳内出血、および他の緊急の状況が含まれていた。 線量のスケジュールはNovo Nordiskによって提案されたが、調査官の選択に応じてあった。 臨床転帰は標準化された方法では報告されなかった。 したがって、研究Aからの臨床データは、統計的方法による製品の安全性および有効性の評価に問題がある。
投与試験
血友病aおよびb患者を対象に、関節、筋肉および粘膜皮膚出血の治療におけるノボセブン（凝固因子viia（組換え））の二つの用量レベルの二重盲検、無作為化比較試験（研究B）9を実施した。 患者は、治療センターで評価できるとすぐに（出血を経験してから4-18時間後）NovoSeven（凝固第viia因子（組換え））を受けた。 三〇から五患者は35μ g/kg用量（59関節、15筋肉および5粘膜皮膚出血エピソード）で治療され、43患者は70μ g/kg用量（85関節および14筋肉出血エピソード）で治療された。 投薬は2.5時間間隔で繰り返されるべきであったが、何人かの患者のための四時間まで及んだ。 有効性は、12±2時間または治療終了時のいずれか、最初に発生した方で評価した。 研究者による主観的評価に基づいて、35および70μ g/kg群のそれぞれの有効性率は、優れた59％および60％、有効な12％および11％、および部分的に有効な17％および20％ 止血を達成するために必要な注射の平均数は、それぞれ2.8および3.2 35および70μ g/kg群であった。
35μ g/kg群の1人の患者と70μ g/kg群の3人の患者は、ノボセベン（凝固第viia因子（組換え））に関連しているとは考えられない重篤な有害事象を経験した。
35μ g/kg群の1人の患者と70μ g/kg群の3人の患者は、 二つの無関係な死亡が発生しました; 一つの患者はＡＩＤＳで死亡し，もう一つは外傷に続発する頭蓋内出血で死亡した。
手術研究
血友病aまたはb阻害剤患者における手術中および手術後のrFVIIa投与の安全性および有効性を評価するために、二つの臨床試験（研究CおよびD）
研究Cは、無作為化、二重盲検、並列グループ臨床試験（血友病AまたはBおよびfviii/FIXに対する阻害剤または後天性阻害剤を有する29人の患者、大 １ ０人の患者は、手術前に、必要に応じて術中にボーラス静脈内ＲＦＶＩＩＡ（３ ５μ ｇ／ｋｇ、Ｎ＝１ ５；または９ ０μ ｇ／ｋｇ、ｎ＝１ ４）を受け、次いで創傷の閉鎖から始まる次の４ ８時間、２時間毎 止血を維持するために、追加用量を２〜６時間毎に、さらに３日まで投与した。 最大5日間の二重盲検治療の後、必要に応じてオープンラベル方式で治療を継続することができた（90μ g/kg rFVIIaは2-6時間ごとに）。 有効性は、術中の期間中に、および術後創傷閉鎖の時間（時間0）から5日目まで評価した。
各時点での有効性評価を最後の値繰越アプローチで表にした場合（有効な止血を達成した早期に研究を完了した患者を”有効”と数え、治療失敗または有害事象のために中止した患者をその後の各時点で”無効”と数えた）、5日間の二重盲検治療期間の終わりの結果は以下の表にまとめられた。 二十から三の患者が正常に満足のいく止血と（5日間の二重盲検期間後のオープンラベル期間を含む）全体の研究を完了しました。
: 主要および小手術における有効性の用量比較-最後の値は、前方に運びました*
| 各用量群における有効（E）/無効（I）応答の数 | ||||||||||||||||||
| 大手術 | 小手術 | |||||||||||||||||
| 35 = 5) |
90 = 6) |
35 =10) |
90 μ g/kg (n=8) |
合計 (n=8)=29) |
||||||||||||||
| E | I | I | I | I | I | I | I | I | I | I | I | I | I | I | E | I | ||
| 術中 | 5 | 0 | 6 | 0 | 10 | 0 | 7 | 1 | 28 | 1 | ||||||||
| ポストオプ | ||||||||||||||||||
| 時間 | 0 | 5 | 0 | 6 | 0 | 8 | 2 | 6 | 2 | 25 | 4 | |||||||
| 8 | 4 | 1 | 5 | 1 | 9 | 1 | 7 | 1 | 25 | 4 | ||||||||
| 24 | 4 | 1 | 6 | 0 | 9 | 1 | 6 | 2 | 25 | 4 | ||||||||
| 48 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | ||||||||
| 日 | 3 | 2 | 3 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | |||||||
| 4 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | ||||||||
| 5 | 3 | 2 | 5 | 1 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | ||||||||
| *効果的な止血を達成した早期に研究を完了した患者は、その後の時点で有効とカウントされ、治療失敗または有害事象のために中止された患者は、 その後の時点では効果がありません。 有効評価のみが成功した止血としてカウントされた（「部分的に有効」の評価はカウントされなかった）。 彼らの出血が解決し、彼らは病院から退院したので、十人の患者は5日目までに研究を完了しました。 効果のない治療のために三人の患者が研究から脱落し、1人の患者が有害事象のために研究を去った。 | ||||||||||||||||||
E:rFVIIa治療が有効であった患者の数;I:rFVIIa治療が無効であった患者の数
研究C: 手術による投与カテゴリー
手術前に、90μ g/kgのボーラス用量のrFVIIaをボーラス群と連続注入群の両方に投与した。 次いで、ボーラス注射群は、処置中に２時間毎、および最初の５日間、次いで６日目から１ ０日目まで４時間毎に、静脈内ボーラス注射により９ ０μ ｇ／ｋｇのＲＦＶＩＩＡを受 連続注入群は、最初の５日間、静脈内連続注入により５ ０μ ｇ／ｋｇ／ｈのＲＦＶＩＩＡを受け、６日目から１ ０日目まで２ ５μ ｇ／ｋｇ／ｈの注入を受けた。 両方のrFVIIa処理群について、90μ g/kgの二つのボーラス救助用量は、任意の24時間の期間中に許可されました。
ボーラス注射（90μ g/kg）および連続注入（50μ g/kg/h）治療群は、創傷閉鎖から10日目までの大手術における止血を達成および維持する上で同等の有効性を示した。 試験期間の終了時に止血を達成および維持するための全体的な成功のためのグローバル止血治療評価では、治療は9人の患者（75％）で有効であり、3人の患者（25％）で無効であると評価された。
各時点での有効性評価を最後の値繰越アプローチで表にした場合（有効な止血を達成した早期に研究を完了した患者は各時点で”有効”とカウントし、治療失敗により中止した患者はその後の各時点で”無効”とカウントした）、結果は以下の表に要約された。
研究D：ボーラス投与の有効性と対 大手術での連続注入-最後の値が繰り越されました*
| 各用量群における有効（Ｅ）／無効（ｉ）＜８ ２ ８ ８＞応答数 | |||||
| ボーラス注入 (rFVIIa90μ g/kg) n=12 |
連続注入 (rFVIIa50μ g/kg/h) n=12 |
||||
| E | I | E | I | ||
| ポストオプ | |||||
| 時間 | 0 | 12 | 0 | 12 | 0 |
| 8 | 12 | 0 | 11 | 1 | |
| 24 | 12 | 0 | 10 | 2 | |
| 48 | 10 | 2 | 11 | 1 | |
| 72 | 9 | 3 | 11 | 1 | |
| 日 | 4 | 11 | 1 | 10 | 2 |
| 5 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 6 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 7 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 8 | 10 | 2 | 10 | 2 | |
| 9 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 10 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| *止血を達成した早期に研究を完了した患者は、その後に有効であると数えられた および治療失敗のために中止した患者は、その後の時点で無効であるとカウントされた。 彼らの出血が解決し、彼らは病院から退院したので、八人の患者は早期に研究を完了しました。 4人の患者は、効果のない治療のために研究から脱落し、1人の患者は、有害事象として記載されていた関節症のために研究を去った。 | |||||
E:rFVIIa治療が有効であった患者の数;I:rFVIIa治療が無効であった患者の数
研究D: 治療群による投与
先天性第VII因子欠乏症
NovoSeven（凝固第viia因子（組換え））で治療した70人の患者について、124回の出血エピソード、手術、または予防レジメン これらの患者の三十から二はNovo Nordiskによって行われた緊急および思いやりのある使用試験に登録されました（43非外科的出血エピソード、26手術）; 出版された文献には35件（手術20件、非外科出血エピソード10件、帝王切開または膣出産4件、長期予防10件、オンデマンド治療1件）、血友病血栓症研究会が管理するレジストリから3件（出血エピソード9件、手術1件）が報告されている。 投薬は6-98μ g/kgの範囲であり、2-12時間ごとに投与された（予防を除いて、用量は1日2回から週2回まで投与された）。 患者は平均1-10用量で治療された。 処置はエピソードの93%（試験患者のための90%、出版された患者のための98%、HTRSの登録の患者のための90%）で有効だった（出血停止するか、または処置は医者によって有効と評価された）。
後天性血友病
データは、Novo NordiskおよびHemophila And Thrombosis Research Society（HTRS）レジストリが実施した思いやりのある使用プログラムの4つの研究から収集されました。 後天性血友病を有する70人の患者の合計は、113の出血エピソード、手術、または外傷性傷害のためにNovoSeven（凝固第viia因子（組換え））で治療された。 これらの患者の六十から一は、100出血エピソード（68非外科的および32外科的出血エピソード）と思いやりのある使用プログラムからであり、9患者は13出血エピソード（8非外科的、3外科的およびその他に分類される2エピソード）とHTRSレジストリからであった。 他の止血剤の併用は、29/70 (41%); 13 (19%) 複数の止血剤を受けた。 使用された最も一般的な止血剤は、抗線維溶解薬、第VIII因子および活性化プロトロンビン複合濃縮物であった。
思いやりのある使用プログラムとHTRSレジストリは、他の止血剤（サルベージ治療）の失敗後に使用された場合の用量を選択したり、第一選択の有効性 用量応答は、70-90μ g/kgの範囲の用量では見られなかった。
用量群による有効性、<61から>90μ g/kgの範囲の用量を投与された患者に対するrFVIIa、思いやりのある使用プログラムおよびHTRSレジストリ
2. Butenas,S.,et al. :血友病血液における第VIIa因子依存性凝固のメカニズム,Blood2002;99:923-930. 図血液学の著作権アメリカ協会、許可を得て使用されています。
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5. Bauer,K.A.:組換え第VIIa因子による第VII因子欠乏症の治療,Haemostasis1996;26(suppl1):155-158.
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