OMIM Entry-#177200-LIDDLE SYNDROME1;LIDLS1

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liddle syndrome-1(LIDLS1)は、16p12染色体上の腎上皮ナトリウムチャネル(ENaC)のベータサブユニットをコードするSCNN1B遺伝子(600760)のヘテロ接合変異によって引き起こされるため、番号記号(#)がこのエントリで使用されている。

リドル症候群は、早期発症の塩感受性高血圧、低カリウム血症、代謝性アルカローシス、血漿レニン活性およびアルドステロン分泌の抑制を特徴とする常染色体優性障害である（Yang et al., 2014).

リドル症候群の遺伝的異質性

リドル症候群-2（618114）は、ENaCガンマサブユニットをコードするSCNN1G遺伝子（600761）の変異によって引き起こされる。 リドル症候群-3（618126）は、ENaC αサブユニットをコードするSCNN1A遺伝子（600228）の変異によって引き起こされる。

HanukogluとHanukoglu(2016)は、構造、機能、組織分布、および関連する遺伝性疾患を含むENaC遺伝子ファミリーの詳細なレビューを提供しました。

Liddle et al. (1963)は、高アルドステロン症によるものではなく、むしろ腎尿細管特異性による低カリウム血性アルカローシスに関連する高血圧を記載した。 三世代が影響を受けたが、男性から男性への伝達は知られていなかった。 Botero-Velez et al. (1994)は、インデックスケースのフォローアップを提供しました。 16歳の1960年、リドルらによって研究された。 (1963)および高血圧および低カリウム血性代謝性アルカローシスを有することが見出された。 14歳と19歳の兄弟と姉妹は、それぞれ同じ異常を持っていました。 低ナトリウム食であっても尿中アルドステロン排せつが低かったことから，原発性アルドステロン症は除外された。 他のミネラルコルチコイドの摂取または過剰分泌は、唾液および汗中のナトリウムとカリウムの高い比率、電解質排excretionおよび高血圧に対するスピロノラクトンの効果の欠如、およびグルココルチコイド代謝産物の正常な尿中排excretionによって除外された。 1989年に腎臓移植を受け、アルドステロンとレニンの塩制限反応が正常化したことで腎不全が解消された。

ロドリゲスらによる研究。 ら（１ ９ ８ １）、Ｗａｎｇ ｅ ｔ ａ ｌ． ら（１ ９ ８ １）、Ｎａｋａｄａ ｅ ｔ ａ ｌ． ら（１ ９ ８ ７）、および他の者は、Ｌｉｄｄｌｅら（１ ９ ８ ７）の元の記述を確認した。 (1963)とアミロリドとトリアムテレンが、スピロノラクトンではなく、食事ナトリウム摂取が制限されている限り、この症候群の患者における高血圧および低カリウム血症の有効な治療法であることを示した。 ガードナーら ら（１ ９ ７ １）およびＷａｎｇ ｅ ｔ ａ ｌ． (1981)は、リドル症候群の患者において赤血球へのナトリウムの流入の増加を見出したが、ナトリウムに対する細胞膜の透過性の一般化された増加は

(1995)は、発端者が生後11ヶ月から血圧を上昇させた18歳の少女であったリドル症候群を有するアフリカ系アメリカ人の親族（K242）を記載した。 また，低カリウム血症を示し，血しょうレニン活性とアルドステロン濃度を抑制した。 彼女の高血圧は治療に抵抗性であったが、最終的には低ナトリウム食と組み合わせてトリアムテレンで改善された。 彼女の同様に影響を受けた13歳の兄弟はまたトリアムテレンおよび低塩の食事療法と首尾よく扱われました。 15歳で重度の高血圧と低カリウム血症と診断されていた母親は、21歳で脳卒中を経験し、軽度の残存右側の弱さを残しました。

田村他 (1996)は、松井らによって最初に報告されたリドル症候群の日本人兄弟2人を再検討した。 （1976年）17歳と21歳で。 ある兄弟は腎硬化症による慢性腎不全を患っており、37歳で血液透析を受けていた。 他の兄弟は41歳で降圧薬を服用していて、17歳の息子がいました。 兄弟の母親は高血圧の病歴があり、72歳で死ぬ前に慢性腎不全のために血液透析を受けていました。 さらに、2人の姉妹はまた、低カリウム血症ではなかったが、血漿アルドステロン濃度が低い高血圧を有していた。 田村他 (1996)は、低カリウム血症は、元のリドルの血統で観察されていたように、罹患した個体の間で普遍的な知見ではないことに留意した(Botero-Velez et al., 1994).

(1997)は、8人の生きている家族と2人の死亡した家族がリドル症候群を持っていた大規模な親族（K176）を報告した。 発端者は、就学前の年齢で高血圧と診断された16歳の少女であり、血圧は136/114から142/100mmHgの範囲であった。 検査では間欠的な軽度の高血圧と低カリウム血症，低血しょうレニン活性とアルドステロン値が認められた。 母親と2人の母親の叔母に早期発症高血圧の家族歴があり、そのうちの1人は44歳で心筋梗塞を起こし、2人の母親の叔母は妊娠関連高血圧を持っていた。 発端者の母方の祖父は70代で高血圧性心血管疾患の合併症で死亡し、母親は高血圧の長い歴史を持ち、90歳で脳卒中で死亡した。 最も若い影響を受けた家族は2歳であり、年齢および性のための90パーセンタイルの上の血圧がありました;彼の血しょうレニンの活動およびアルドステロンのレベルは検出の限界の下にありました。 著者らは、この親族における高血圧および低カリウム血症の重症度の変動に注目し、軽度の本態性高血圧患者の間でリドル症候群が過小診断され

Jeunemaitre et al. (1997)は、母親と彼女の3人の息子がリドル症候群とSCNN1B遺伝子のヘテロ接合変異を持っていた家族を報告しました。 すべての4人の患者は、軽度の低カリウム血症と同様に、重度の高血圧に早期発症中等度を持っていたし、血漿レニンとアルドステロンのレベルを抑 10mg/日のアミロリドを2ヶ月間投与すると、すべての4人の患者の血圧および血漿カリウムレベルが正常化したが、血漿および尿中アルドステロンレベルは低いままであった。 同様のパターンは、フォローアップの11年後に観察されました。 母親の親戚の多くは、60歳前に脳卒中や突然死を経験していました。

レビュー

Scheinman et al. （１ ９ ９ ９）は、腎電解質輸送の遺伝的障害の包括的な総説を提供した。 レビューされた症候群のそれぞれは、ヒト疾患の根底にある病態生理を定義する上での分子的および遺伝的技術の力を実証した。 候補遺伝子アプローチは、リドル症候群およびI型偽低アルドステロン症（264350）の例に直接適用された。

リドル症候群の患者の臨床異常は、低塩食と遠位ネフロンの上皮ナトリウムチャネルの拮抗薬によって矯正することができるが、ミネラロコルチコイド受容体の拮抗薬によっては改善されない。 これらの特徴は，これらの患者の高血圧は腎臓における過剰なナトリウム再吸収に起因することを示唆した。 Botero-Velez et al. (1994)は、上皮ナトリウムチャネル複合体の任意の成分の構成的活性化またはミネラルコルチコイド受容体の構成的活性化、特に収集尿細管における、シンドロームを説明することができることを示唆した。

Snyder et al. (1995)は、βおよびγサブユニットのC末端の切り捨てが腎上皮ナトリウムチャネルの機能を変化させるメカニズムを調査した。 彼らは、変異したときに、リドルの切り捨ての効果を再現し、ナトリウムチャネルのすべての3つのサブユニットのC末端に保存されたモチーフを同定した。 さらに，ｃ末端の切断と保存されたＣ末端モチーフの変異の両方がβサブユニットのＣ末端を含むキメラ蛋白質の表面発現を増加させた。 したがって、保存されたモチーフを削除することにより、リドル症候群の変異は、腎ナトリウム吸収を増加させ、高血圧の素因を作成する頂端膜中のナ

アフリカツメガエル卵母細胞研究では、Abriel et al. （１ ９ ９ ９）は、上皮ナトリウムチャネル（Ｅｎａｃ）と共に野生型ＮＥＤＤ４（６ ０ ２ ２ ７ ８）の過剰発現がチャネルの活性を阻害することを示した。 これらの効果はEnａｃのＣ末端ｐ Ｙモチーフの存在に依存し，チャネル活性の変化は原形質膜におけるEnａｃ数の変化に完全に起因していた。 Abriel et al. (1999)は、NEDD4がENaCの負の調節因子であると結論付け、リドル症候群で観察されたENaCにおけるNEDD4結合部位の喪失は、細胞表面におけるチャネル数の増加、遠位ネフロンによるナトリウム再吸収の増加、ひいては高血圧を説明する可能性があることを示唆した。

(1998)は、遺伝的に証明されたリドル症候群、その影響を受けていない姉妹、および40正常血圧コントロールを持つ3人の兄弟の経鼻電位差を測定した。 腎遠位尿細管におけるナトリウム再吸収の増加に伴う上皮ナトリウムチャネル活性の増加は、リドル症候群における高血圧の基礎である。 患者の測定は、リドル症候群におけるナトリウムチャネル活性の増加の最初のin vivoでのデモンストレーションを表した。 鼻電位差測定は、リドル症候群のための簡単な臨床試験を提供する必要があります。

。 ら（１ ９ ６ ３）、Ｂｏｔｅｒｏ−Ｖｅｌｅｚら（１ ９ ６ ３）。 (1994)は、男性から男性への伝達のいくつかのインスタンスを伴う常染色体優性遺伝を実証した。

。 ら（１ ９ ６ ３）、Ｓｈｉｍｋｅｔｓら（１ ９ ６ ３）。 (1994)は、16番染色体上の上皮ナトリウムチャネルのβサブユニットをコードする遺伝子への障害の完全なリンケージを示した。

liddleらによって最初に記述されたkindredの影響を受けたメンバーにおける。 ら（１ ９ ６ ３）、Ｓｈｉｍｋｅｔｓら（１ ９ ６ ３）。 (1994)は、タンパク質の細胞質C末端を切り捨てた腎上皮ナトリウムチャネルのβサブユニットにおける早期停止コドン(R564X;600760.0001)を同定した。 4つの追加の親族からの障害を持つ被験者の分析は、同じC末端ドメインにおける早期終了またはフレームシフト変異のいずれかを示した。 （これらの親族の1の臨床評価は、以前にGardnerらによって報告されていた。 (1971).）

アフリカ系アメリカ人の母親とリドル症候群の2人の子供（kindred K242）で、Hansson et al. (1995)SCNN1BとSCNN1G遺伝子の両方の最後のコードエクソンをSSCPによってスクリーニングし、家族の病気と完全に分離し、1,000対照では発見されなかったSCNN1B(P616L;600760.0002)のミスセンス変異のためのヘテロ接合性を同定した。 ハプロタイプ解析では，変異は母親にデノボが生じていることが明らかになったため，明らかに散発的な患者におけるリドル症候群の診断を除外するために家族歴の欠如を使用すべきではないと結論した。

罹患した4人のsibsと、リドル症候群の日本人家族のsibsの1人の息子で、Tamura et al. (1996)は、SCNN1BおよびSCNN1G遺伝子のカルボキシル末端を配列決定し、疾患と分離したSCNN1B（Y618H;600760.0004）におけるミスセンス変異のヘテロ接合性を同定した。

リドル症候群を伴う大親族（K176）では、Findling et al. (1997)腎アミロリド感受性上皮ナトリウムチャネルのサブユニットをスクリーニングし、SCNN1B遺伝子における1-bp挿入を同定した(600760.0005)疾患と完全に分離し、750以上の対照では見出されなかった。 著者らは、この家族に示された臨床的変動性に注目して、持続的な高血圧および低カリウム血症は、リドル症候群を引き起こす突然変異を有する患者の間で義務的ではないと結論づけた。 さらに、cosyntropinへの血しょうアルドステロンの低い24時間の尿のアルドステロンや鈍った応答はこれらが診断を除くための有用なテストであることを

リドル症候群の母親と3人の息子では、Jeunemaitre et al. (1997)は、SCNN1B遺伝子における32bp欠失のヘテロ接合性を同定した(600760.0006)。

リドル症候群の3世代の日本人家族の影響を受けたメンバーでは、Inoue et al. (1998)は、SCNN1B遺伝子におけるミスセンス変異のヘテロ接合性を同定した(P615S;600760.0007)。

リドル症候群の日本人母娘では、古橋ら。 ら（2005）は、SCNN1Bにおけるミスセンス変異のヘテロ接合性を同定した（P616R;600760.0008）。