PAI-1遺伝子の4G/4G遺伝子型は、高齢者の脳卒中のリスク低下に関連しています

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組織型プラスミノーゲン活性化剤（tPA）と複合体を形成するプラスミノーゲン活性化剤阻害剤1型（PAI-1）は、線維素溶解の強力な阻害剤である。1高いPAI–1活性は、狭心症2、3および心筋梗塞後（MI）患者の集団における冠動脈イベントのリスクの増加と関連している。4,5しかし、PAI-1はおそらく一般的な（健康な）人口の冠状心臓病のための独立した危険率ではないです。6-9

4G/5G多型は、PAI-1遺伝子のプロモーター領域における一般的な多型である。４Ｇ対立遺伝子および５Ｇ対立遺伝子の両方が、転写の活性化因子の結合部位を有する。 しかしながら、５Ｇ対立遺伝子は、より低い転写速度およびより少ないＰＡＩ−１活性をもたらす、リプレッサーのための追加の結合部位を有する。11-13 4G/5G多型と心血管疾患（CVD）との関連は、遺伝的に決定されたレベルが（炎症性）疾患プロセスおよび心血管危険因子によって影響される可能性が低いため、PAI-1の因果的役割を支持するであろう。 9件の研究の最近のメタアナリシスでは、4G/4G遺伝子型のMIのリスクが20％増加していることが示されました。14

pai-1と脳卒中との4G/5G多型の関連は、冠状動脈性心疾患との関係と比較してほとんど注目されなかった。 北スウェーデンのモニタリング傾向と心血管疾患（MONICA）研究の決定要因では、最初の脳卒中のリスクは、tPA*PAI-1複合体によって予測されたが、PAI-1活性によっ15疫学的データは、脳血管イベントに対する4G対立遺伝子の保護効果を示唆している。16-21 637オランダの高齢者における現在の人口ベースの研究では、我々は心血管イベントの発生率にPAI-1活性と4G/5G多型の別々と組み合わせた効果を調

編集コメント、ページを参照してください2828

主題および方法

研究人口

アーネム高齢者研究は、1991/1992年に開始された人口ベースのコホート研究です。 私たちは、オランダのアーネム市で1793歳から65歳までの独立した男性と女性のランダムサンプル（年齢と性別の層別）を招待しました。 合計1012人の被験者がインタビューを受けることに同意し、685人が身体検査と静脈穿刺を受けることに同意しました。 研究の設計と人口の特性は、他の場所で詳細に説明されています。22

641人の被験者で単一の非断食血液サンプルが得られた。 PAI-1活性と4G/5G多型の両方に関するデータは、現在の分析のための637の被験者を残して、4被験者のために欠落していた。 PAI-1活性は31の被験者のために評価することができなかったし、ジェノタイピングは8の被験者のために失敗しました。 本研究の人口には、参加しなかった、またはインタビューのみを受けた人口よりも多くの男性が含まれ（52％対44％、P=0.01）、有意に若年であった（73.6対76.1歳、P<0.001）。 生活習慣因子および自己知覚健康を含む他の特性は、これらの群間で有意に異ならなかった。 すべての被験者は書面によるインフォームドコンセントを提供し、研究はWageningen大学の倫理委員会によって承認されました。

データ収集

訓練を受けた面接官は、ライフスタイル、現在および過去の健康、および投薬に関するデータを収集しました。 喫煙状況は、現在、以前、または決してとしてコード化されました。 体格指数（ＢＭＩ）は、体重を身長の２乗（ｋｇ／ｍ２）で割ったものとして計算した。 被験者が心臓病または脳卒中の病歴を報告した場合、CVDは存在すると考えられた。 被験者は、インタビューの3ヶ月前にアンジオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断薬、血栓溶解剤、脂質還元剤、および/またはサリチル酸塩を使用していた場合、心血管薬を使用していると考えられた。 高血圧は血圧≥160/95mm Hgまたは降圧薬の使用として定義されました。

実験室での測定

静脈穿刺は午前8時から5時の間に行われました:クエン酸収集管を用いて午後30時、採血時間を記録した。 血漿ＰＡＩ−１活性は、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｚｅ ｋｉｔ（Ｂｉｏｐｏｏｌ）を用いて決定した。 この研究で使用されたＰＡＩ−１の変数は、ＴＰＡ＊ＰＡＩ−１複合体の形成後に残る全ＰＡＩ−１の部分である。 ＴＰＡ抗原は、Ｉｍｕｌｙｓｅキット（Ｂｉｏｐｏｏｌ）で測定した。 ４Ｇ／５Ｇ遺伝子型決定は、Ｍａｒｇａｇｌｉｏｎｅ ｅ ｔ ａ ｌ，２ ３に従って、わずかな修飾を伴って行った。 簡単に説明すると、変異したオリゴヌクレオチドを合成し、増幅産物内にＢｓｅｌｉ酵素の部位を挿入した。 ポリメラーゼ連鎖反応生成物を、Ｂｓｅｌｉ酵素（ＭＢＩ Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ）で５ ５℃で消化した。 血清総コレステロールを酵素的に測定し（ＣＨＯＤ-ＰＡＰ），ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロール値を直接測定した（それぞれＤｉｍｅｎｓｉｏｎｈｄｌ法およびＮ-Ｇｅｎｅｏｕｓｌｄｌ）。 血清インスリンは、免疫測定アッセイ（Immulite2000insulin）を用いて決定した。 Ｃ反応性蛋白質（ＣＲＰ）を高感度酵素結合免疫吸着アッセイ法で評価した。24

フォローアップ

地方自治体の登録簿は、死亡率と移住に関するデータを2001年2月まで提供した。 一人は移住のためにフォローアップに失われました。 罹患率および原因特異的死亡率に関するデータは、標準形式によって一般開業医から得られた。 オランダでは、一般開業医は、すべての専門医療への中心的なリンクを形成し、臨床イベントは、私たちのフォローアップ手順によって見逃されることは 三十九人の被験者は、フォローアップデータの収集のための許可を与えませんでした。 多くの被験者について、一般開業医を追跡することができなかった（n=31）、協力しなかった（n=39）、または適切なデータを提供しなかった（n=10）。 罹患率および原因特異的死亡率のフォローアップは、518人の被験者（男性268人および女性250人、PAI-1および/または4G/5G遺伝子型に関するデータを有する被験者の81％）について完了した。 追跡された被験者の特徴は、より低い血清コレステロールレベル（6.0対6.3mmol/L;P=0.02）を除いて、追跡されなかった被験者と同様であった。

心血管イベントと死因は医師によってコード化されました（E.J.G.）一般開業医によって得られた情報に基づいて、疾患の国際統計分類、第10改訂（ICD-10）によると。 エンドポイントは、全原因死亡率、心血管死亡率（ICDコードI00〜I96）、MIの発生率（I21〜I22、致命的および非致命的）、脳卒中の発生率（I60〜I69、致命的および非致命的）、お 再発事象の場合、分析では最初の事象のみが考慮された。

統計分析

4G/5G遺伝子型間の被験者特性の違いは、ANOVA（連続変数）またはσ2テスト（カテゴリ変数）でテストしました。 4G/5G多型のためのハーディ-ワインバーグ平衡の存在は、σ2テストによって調べた。 スピアマン相関係数（rs）は、他の心血管危険因子とPAI-1の関連付けのために計算されました。 Pai-1およびtPAのtertilesの危険率の比率（続いて相対的な危険と言われる）は参照として使用されて最も低いtertilesがCoxの比例した危険分析によって、得られました。 RRsは、年齢と性別（モデル1）のために、さらにBMI、喫煙状態（現在、以前、決して）、CVD、心血管薬、高血圧、総コレステロール、LDLコレステロール、および血清CRP（モデル2）の病 Pai-1とtPAの分析は、さらに概日変動のための血液サンプリングの時間を調整しました。 統計解析にはＳＡＳシステムを用いた。 有意水準は、2面確率値<0.05に設定されました。

結果

PAI-1活性のtertilesにおける心血管イベントおよび全原因死亡率のリスク（<0.9、0.9から3.9、および>3.9IU/mL）を表2に示す。 脳卒中の3倍のリスクの増加は、心血管危険因子（主にBMIおよび血清脂質）の調整後に強くなったPAI-1の中間および最高tertilesで観察された（RR>5）。 CVDの履歴を有する129人の被験者を除外しても、関係は変化しなかった（データは示されていない）。 TPAの追加調整により、PAI-1と心血管死亡率（rr=2.0、95％CI、中間三分位で1.0〜3.9、rr=2.5、95％CI、最高三分位で1.1〜5.7）および全体死亡率（rr=1.1、95％CI、0.8〜1.6、RR=1.4、95％CI、0.9〜2.1） ＰＡＩ−１活性は、ＭＩおよびＴＩ ａの発生率と正の関連があったが、ｔｅｒｔｉｌｅｓ全体の傾向は統計的有意性に達しなかった（表２）。

4G/5G遺伝子型と心血管イベントおよび全原因死亡率との関連を表3に示す。 年齢および性別の調整後、4G/4G遺伝子型を有する被験者において、脳卒中、TIA、および心血管死亡のリスクは>50％減少した。 心血管危険因子（モデル2）の調整は、これらの関連を実質的に変化させなかった。 分析を虚血性脳卒中に制限すると、4G/4G遺伝子型のリスクがより強く低下した（RR=0.2、95％CI、0.04～1.0）。 4G/5G多型は、インシデントMIおよび全原因死亡率を有意に予測しなかった（表3）。

図1は、4G/5G多型および脳卒中に関する疫学的研究の概要を示しています。 図2は、血漿PAI-1、4G/5G遺伝子型、およびこれらの要因を組み合わせたカテゴリにおける脳卒中のリスクを示しています。 予測された10年の脳卒中フリー生存率は、上昇したPAI-1（≧0.9IU/mL）を有する5Gキャリアでは72.2％に強く減少し、低PAI-1（<0.9IU/mL）を有する4Gホモ接合体では97.6％と比較した。 血液採取の年齢，性別，および時間を調整したｃｏｘ比例ハザード分析は同様の結果を示した。

図1. 4G/5G多型および脳卒中に関する疫学的研究の概要。

図2. オランダの高齢者における脳卒中のリスクを決定する際の4G/5G多型とPAI-1活性の相互作用。 (A)4G/4G遺伝子型および(B)PAI-1活性(tertiles:<0.9IU/mL、0.9〜3.9IU/mL、>3.9IU/mL)による脳卒中のない生存のためのKaplan-Meier分析637オランダ人高齢者の10年間のフ ＰＡＩ−１および４Ｇ／５ｇを組み合わせた生存曲線（Ｃ）は、５Ｇ対立遺伝子および血漿中のＰＡＩ−１の上昇を有する高齢者の被験者が脳卒中のリスクが最も高いこ

ディスカッション

オランダの高齢者の一般集団では、PAI-1遺伝子の4G/4G遺伝子型の脳卒中、TIA、および心血管死亡のリスクが強く減少しているこ この知見とは対照的に、血漿中の高いPAI-1活性は、脳血管イベントのリスクの増加と関連していた。 脳卒中のリスクは、上昇した血漿PAI-1と5Gキャリアで特に高かった。

我々の研究集団は、4G/5g多型（4G/4G、31％、4G/5G、46％、および5G/5G、24％）についてハーディ-ワインバーグ平衡になかった。 5G/5G遺伝子型は、>12 000人の女性（それぞれ31％、51％、および18％の分布）を対象とした別のオランダの研究と比較して、人口で過剰発現しているようです。20我々の研究における不均衡は、おそらく制度化された高齢者または差動生存の排除による遺伝子型に関連する選択に起因する可能性がある。 しかし、我々の研究における4G/5G遺伝子型分布は、他の白人集団のそれから非常に逸脱していませんでした。 インスリン抵抗性アテローム性動脈硬化症の研究では、白人の分布は4G/4Gで29％、4G/5Gで47％、および5G/5Gで25％であり、これはハーディ-ワインバーグ平衡 205>80歳の被験者では、対応する分布は30％、47％、および23％であった。26我々の分析の将来的な性質のために、4G/5G多型に対するハーディ-ワインバーグ平衡がないことは、我々の発見の大きな歪みをもたらしたとは思わない。

我々は、以前の疫学的研究と一致している脳卒中に対する4G対立遺伝子の保護効果を報告します。16-21韓国の研究では、おそらく人種差の結果として、対照的なデータが得られた。27他の結果に関しては、4G/4G被験者におけるインシデントMIの適度なリスク上昇を観察した。 この知見は、統計的に有意ではないが、全体的なオッズ比1.2（95％CI、1.0～1.4）を報告したBoekholdtら14によるメタ分析と一致している。 我々は、おそらく致命的なケースの43％を構成する脳血管疾患の結果として、4G/4Gの心血管死亡率のリスクが強く減少していることを発見しました。

血漿PAI-1は、我々の研究ではMIの非常に強い危険因子ではないように見えた（RR≥1.5）。 炎症性マーカー ＣＲＰの調整または流行しているＣＶＤ症例の除外はこの関係に影響しなかった。 我々のデータは、pai-1は冠動脈イベントの強力な予測因子ではなかった高齢者の被験者、6の間で心血管健康研究と一致しています。 PAI-1とインシデントMIとの関係は、主に高齢者の一般集団における比較的弱い関連を説明することができる冠動脈疾患、2-5の患者で発見されてい 我々は、上昇した血漿PAI-1（主に4G/5Gとは無関係）が老齢時の脳卒中の強力なリスク指標であることを実証した最初の一人である。 PAI-1上昇の根底にあるメカニズムは遺伝的起源である可能性がありますが、血漿PAI-1の遺伝的調節はほとんど知られていません。 あるいは、PAI-1上昇は、CVDプロセスの一部として、インスリン抵抗性および全身性炎症の根底にあるメカニズムによって引き起こされる可能性がある。1

我々のデータは、4G/5G多型とPAI-1の遺伝子型-表現型の関連が弱いことを示唆している。 血漿および組織におけるPAI-1の差動調節または機能は、脳卒中に関連して発見された4G/5G多型およびPAI-1活性の対照的な所見を説明するかも 動物では、ＰＡＩ−１およびＴＰＡの局所細胞産生および組織におけるこのプロテアーゼ系の明確な役割が実証されている。28,29限局性炎症プロセスは、アテローム性動脈硬化症およびプラーク破裂の過程において主要な役割を果たす。 我々のデータに基づいて、我々は、脳卒中に対する4G/5Gの保護効果を説明する脳組織における局所的なメカニズムがあることを示唆している。 我々は、炎症部位では、PAI-1の推定上の増加は4G対立遺伝子のために強く、これはタンパク質分解を阻害することを仮定します。 これは、例えば、プラークの安定化および潜在的に神経毒性であるtPAの中和の増加をもたらす可能性がある。30

結論として、我々のデータは、老齢期の脳卒中の発症における4G対立遺伝子の保護的役割を示唆しているが、血漿中のPAI-1活性は有害であると思われる。 この明らかに逆説的な関係は、PAI-1活性と4G/5g多型の両方に焦点を当てた大規模な集団ベースの研究で確認する必要があります。

この研究はオランダ心臓財団（助成金96-125）によって支援されました。 私たちは、アーネム高齢者研究のフォローアップへの貢献のための一般開業医に感謝しています。

脚注

博士Johanna M.Geleijnseへの対応,人間栄養の部門,ワーゲニンゲン大学,私書箱8129,6700EV Wageningen,Netherlands. 電子メール
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