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ディスカッション

タクロリムス同種移植腎毒性は広く認識されているが、我々の知る限りでは、腎臓移植レシピエントにおけるその発生率を推定しようとしている研究は一つだけである（6）。 この調査は、患者の臨床経過および移植片生検に関する腎毒性の診断に基づいていたが、実際に使用された基準は明示されていなかった。 腎毒性は、投与レジメンおよび薬物の以前の臨床経験に依存することが見出された。 したがって、この研究では、タクロリムスを0.3mg/kg/dの用量で投与したときの腎毒性の44％の発生率を記録した。

本研究では、腎移植生物学における腎毒性の17％の発生率を観察しました。 Tacrolimusの適量の減少がバイオプシーなしで時々行われるのでnephrotoxicityの実際の発生はおそらくより高いです。 私たちの患者におけるタクロリムスの初期維持用量は、一日二回0.15mg/kgであった。 タクロリムスの血しょうまたは全血レベルの連続決定によって微調整された最終的な維持の線量は異なった患者で変わりました。 ここで報告されている腎毒性の発生率は、腎移植後の一次免疫抑制剤としてのタクロリムスの使用を指すことを強調することが重要である。 難治性腎または肝同種移植片拒絶反応のための”救助”療法として静脈内タクロリムスを受けている患者では、初期腎毒性はほぼすべての患者（19-21）に見 本研究で使用された腎毒性の定義は、タクロリムスの維持用量の減少に応答してクレアチニンの低下を必要とした。 したがって，タクロリムス腎毒性の可逆的エピソードのみが同定された。 他の研究者は、明らかに持続的な腎毒性を有する患者を説明している（6、10）。 しかし，臨床的に応答しない症例が脱水，急性尿細管壊死，薬物反応または移植糸球体症などの追加の副作用を持続させたかどうかは，持続的な移植機能不全を説明するために必ずしも明確ではない。 進行性薬物誘発性腎機能障害は、この薬物の腎毒性および抗拒絶作用が機械的に関連しているため、連続的なタクロリムス免疫抑制を受けている患者 しかし、このような潜在的に発症する毒性を慢性拒絶反応から認識し、区別することは、臨床的根拠では困難である。 慢性タクロリムス腎毒性は、慢性拒絶反応の交絡の影響なしに肝移植レシピエントでよりよく研究することができます。 しかしながら、これらの患者は、敗血症、低血圧、肝-腎症候群、および肝疾患に関連する糸球体症によって引き起こされる腎機能障害に罹りやすく、その 心臓および肺移植レシピエントにおける慢性タクロリムス毒性の研究は、同様に、腎毒性抗生物質および移植時に存在するまたはその後に発症するうっ血性心不全による血清クレアチニンの上昇を制御すべきである。

腎毒性エピソードは、18/22患者におけるタクロリムスレベルの血漿または全血の上昇と関連していた。 他の調査では、血中タクロリムス濃度と移植片機能不全との間の良好な相関は、いくつかの著者（23、24）によって観察されたが、他の人（11、25）によって観察され 同種移植片機能を回復するために必要なパーセント用量の減少は、個々の患者におけるタクロリムス薬物動態の既知の変動を反映して、変化した（26）。 薬物相互作用は三例でタクロリムスの処分をさらに変更するように見えた。 したがって、最大の用量削減（89％）を必要としたケース8は、イトラコナゾール、肝微小シトクロムP450システム（27）による代謝のためにタクロリムスと競合することが知られている薬を受けていた。 イトラコナゾールによるタクロリムスの解毒の阻止はこの患者が線量の非常に徹底的な減少をなぜ要求し、nephrotoxicityの逆転が臨床的に観察できる前に14dの遅 肝臓ミクロソーム（28）によって生体変換された別の薬物であるジルチアゼムは、タクロリムスの66％の用量の減少を必要とする患者＃10で使用された。 全血タクロリムス（50.5ng/ml）の非常に高いレベルは、エリスロマイシンとタクロリムスの両方に構造的に関連するマクロライド抗生物質であるクラリスロマイシンを受けたケース5で記録された。 クラリスロマイシンとタクロリムスの相互作用は、以前に我々の知る限りでは観察されていないが、エリスロマイシンは、シトクロムP-450システムによ 我々は以前に血漿タクロリムスのレベルが1.3から8.5ng/mlのエリスロマイシン（開始の4d以内に増加した腎臓移植レシピエントを報告している29）。

タクロリムス治療腎臓移植患者における高カリウム血症の報告された発生率は27から67% (6, 10, 19, 30-32). 腎毒性を有する患者におけるその特異的発生率は、これらの研究では言及されていない。 現在の研究では、上昇した血清カリウムの一つ以上の値は、腎機能障害を有する9/22（41％）の症例で発生しました。 腎機能障害の他の証拠のない単離された所見としての高カリウム血症は、患者の9％に記載されている（31）。 高カリウム血症の原因となるメカニズムはよく理解されていないが、タクロリムスがミネラルコルチコイド分泌および腎尿細管におけるミネラルコルチコイド活性の変化に及ぼす影響が提案されている。 臨床的には、タクロリムスによって誘発される高カリウム血症は、通常、食事制限、カリウム結合樹脂およびフルドロコルチゾンに容易に反応する。

グルコース代謝の変化は、タクロリムスのもう一つの認識された毒性である。 インスリンに対する末梢感受性および/または血糖に対する膵島細胞の応答の変化は、移植された被験者の25-35％において高血糖をもたらす（24、30）。 異常なブドウ糖の許容テストのあくまで高い血糖として定義される後移植の糖尿病は患者の4-22%で見られます(2, 30, 33, 34). この副作用の評価は、定義により、これらの被験者は、彼らがタクロリムスを受信する前であっても高血糖であったので、既知のインスリン依存性糖尿病 糖尿病以外の疾患のために移植された患者のみを考慮すると、タクロリムス腎毒性を有する4/11患者は、少なくとも三回（35）に7.7ミリモル/l（140mg/dl）を超える血中グルコースとして定義された高血糖を有していた。 静脈内メチルプレドニゾロンは、同種移植針生検の結果が保留されていた間、一人の患者に経験的に投与されていた。 残りの3人の患者はステロイドの安定した維持の線量にあり、高血糖は多分タクロリムスの毒性の明示でした。

要約すると、この研究は、可逆的なタクロリムス腎毒性が針生検によって調査された腎同種移植片機能不全エピソードの17％を占めることを示している。 タクロリムス腎毒性の診断は、厳密な基準、すなわち生検を必要とする血清クレアチニンの上昇、急性拒絶反応の病理組織学的変化の欠如、およびタクロリムスの用量の減少に対する臨床的応答に基づいていた。 タクロリムスの毒性は、移植後の早期および後期の両方で起こり得ることが指摘された。 血しょうまたは全血タクロリムス値は臨床診断時に典型的に高く，ピークタクロリムス値は血清クレアチニンのピークに先行した。 投与量の減少は、1-14d内の改善された血清クレアチニンにつながった。 腎毒性のエピソードの間にいくつかの症例で高カリウム血症および高血糖が認められた。