Savaysa
臨床薬理学
行為のメカニズム
EdoxabanはFXaの選択的な抑制剤です。 それはantithrombotic活動のためにantithrombin IIIを要求しません。 Edoxabanは自由なFXaおよびプロトロンビナーゼの活動を禁じ、トロンビン誘発の血小板の集合を禁じます。 凝固カスケードにおけるFXaの阻害は、トロンビン生成を減少させ、血栓形成を減少させる。
薬力学
fxa阻害の結果、エドキサバンはプロトロンビン時間（PT）、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）などの凝固時間試験を延長する。 しかし、予想される治療用量でPT、INR、およびaPTTで観察される変化は小さく、高度の変動を受け、エドキサバンの抗凝固効果の監視には有用ではない。 経口投与後、ピーク薬力学的効果は、ピークedoxaban濃度（Cmax）に対応する1-2時間以内に観察される。
心臓電気生理学
19-45歳の健康な男性および女性を対象としたqt試験では、エドキサバン（90mgおよび180mg）でQTc間隔の延長は観察されなかった。
Savaysaの薬力学に対するPCCsの効果
SAVAYSAを受けた患者における4因子プロトロンビン複合濃縮物（PCC）製品による出血逆転の系統的評価はない。
エドキサバンの薬力学に対するPCC（50IU/kg）の効果は、パンチ生検後の健康な被験者で研究されました。 Edoxabanの単回投与の後、内因性トロンビン電位（ETP）は、プラセボで24時間以上と比較して、0.5IU/kg PCCの15分の注入の開始後の時間でプレedoxabanベースラインレベルに戻った。 平均ETPレベルは増加し続け、etpの最後の観察であったPCC用量を開始した後22時間で最大上昇（-40％プレedoxabanレベルより）に達し、プレedoxabanベースラインを超えました。 このETPの増加の臨床的関連性は不明である。
薬力学的相互作用
アスピリン
アスピリン（100mgまたは325mg）とedoxabanの同時投与は、いずれかの薬物単独で見られるものと比較して出血時間を増加させた。
NSAID(ナプロキセン)
ナプロキセン(500mg)とエドキサバンの同時投与は、いずれかの薬物単独で見られるものと比較して出血時間を増加させた。
薬物動態
エドキサバンは、健常者において、それぞれ単回投与および反復投与後の15～150mgおよび60～120mgの用量について、ほぼ用量比例した薬物動態
吸収
経口投与後、1-2時間以内に血漿エドキサバン濃度のピークが観察される。 絶対的な生物学的利用能は62％である。 食物はエドキサバンへの全全身曝露に影響しない。 サバイサはAF-TIMI48およびHokusai VTE試験で食物の有無にかかわらず投与された。
砕いた60mg錠剤の投与は、アップルソースに混合または水中に懸濁し、経鼻胃管を介して与えられたが、無傷の錠剤の投与と比較して同様の暴露を示した。
定常状態の分布体積（Vdss）は107（19.9）Lです。 In vitro血漿タンパク質結合は約55％である。 一度毎日の投薬のedoxaban（蓄積の比率1.14）の臨床的に関連した蓄積がありません。
定常状態の濃度は3日以内に達成されます。
代謝
変わらないエドキサバンは血漿中の優勢な形態である。 加水分解（カルボキシルエステラーゼ1によって媒介される）、共役、およびCYP3A4による酸化を介して最小限の代謝があります。
加水分解によって形成される主要な代謝産物M-4は、ヒト特異的かつ活性であり、健常者における親化合物の暴露の10％未満に達する。 他の代謝物質への露出はedoxabanへの露出の5%よりより少しです。
除去
エドキサバンは、主に尿中の未変化の薬物として除去される。 腎臓の整理（11のL/hour）はedoxaban（22のL/hour）の総整理のおよそ50%を占めます。 代謝と胆道/腸の排泄は、残りのクリアランスを占めています。 経口投与の後のedoxabanの末端の除去の半減期は10から14時間です。
特定集団
肝障害
専用の薬物動態学的研究では、軽度または中等度の肝障害を有する患者（Child-Pugh AまたはChild-Pugh Bに分類される）は、一致した健康な対照群と同様の薬物動態および薬力学を示した。 重度の肝障害を有する患者には、エドキサバンの臨床経験はない。
腎機能障害
専用の薬物動態学的研究では、CrCL>50から<80mL/分、CrCL30から50mL/分、CrCL<30mL/分、または腹膜透析を受けている被験者のエドキサバンへの全全身曝露は、それぞれ32％、74％、72％、および93％増加した。crcl≥80ml/min。
血液透析
4時間の血液透析セッションでは、総エドキサバン曝露が7％未満減少しました。
年齢
人口の薬物動態分析では、腎機能と体重を考慮した後、年齢はエドキサバンの薬物動態に臨床的に有意な影響を与えなかった。
体重
集団薬物動態分析において、低体重中央値（55kg）の患者の総曝露は、高体重中央値（84kg）の患者と比較して13％増加した。
性別
人口の薬物動態分析では、体重を考慮した後、性別はエドキサバンの薬物動態に臨床的に有意な影響を与えなかった。
人種
集団薬物動態分析では、アジア人患者と非アジア人患者のエドキサバン曝露は類似していた。
薬物相互作用
in vitro薬物相互作用研究
in vitro研究では、エドキサバンは主要なシトクロムP450酵素（CYP1A2、2A6、2B6、2C8/9、2C19、2D6、2E1、または3a4）を阻害せず、CYP1A2、CYP3a4またはP-gpトランスポーター（MDR1）を誘導しないことが示されている。）。 Ｐ−ｇｐ、有機アニオン輸送体ＯＡＴ１又はＯＡＴ３；有機カチオン輸送体ＯＣＴ１又はＯＣＴ２；又は有機イオン輸送ポリペプチドＯＡＴＰ１Ｂ１又はＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害しないこ EdoxabanはP-gpの運送者の基質です。
SAVAYSAに対する他の薬剤の影響
アミオダロン、シクロスポリン、ドロネダロン、エリスロマイシン、ケトコナゾール、キニジン、ベラパミル、リファンピンのedoxaban曝露に及ぼす影響を図12.1に示す。
図12.1:薬物相互作用研究結果の概要
Edoxabanの他の薬剤への影響
Edoxabanは、同時に投与されたジゴキシンのCmaxを28増加させた%; しかし、AUCは影響を受けなかった。 エドキサバンはキニジンのＣｍａｘおよびＡＵＣに影響を及ぼさなかった。
エドキサバンは、同時に投与されたベラパミルのCmaxおよびAUCをそれぞれ14％および16％減少させた。
臨床試験
非弁膜性心房細動
ENGAGE AF-TIMI48試験
ENGAGE AF-TIMI48（NCT00781391）試験は、二つのSAVAYSA治療アーム（60mgおよび30mg）の有効性と安全性を比較した多国籍、二重盲検、非劣性ワルファリン（inr2.0から3に滴定した。0)NVAF患者における脳卒中および全身塞栓事象のリスクを低減することにおいて。 非劣等マージン（除外されるワルファリンに対するSAVAYSAの劣等度）は、脳卒中の減少におけるワルファリンの実質的な効果を反映して、38％に設定された。 一次分析には、虚血性および出血性脳卒中の両方が含まれていた。
この試験に参加するには、患者は脳卒中の次の追加の危険因子の1つ以上を持っていなければなりませんでした:
- 以前の脳卒中（虚血性または未知のタイプ）、一過性虚血発作（TIA）または非CNS全身塞栓症、または
- 以下の危険因子の2つ以上：
- 年齢≥75歳、
- 高血圧、
- 心不全、または
- 真性糖尿病
21,105人の患者の合計は無作為化され、2.8年の中央値のために続き、2.5年の中央値のために扱われました。 SAVAYSA治療群の患者は、以下の臨床的要因の1つ以上が存在する場合、用量を半減させた（60mgを30mgに半減させた、または30mgを15mgに半減させた）：CrCL≧50mL/分、低体重（≧60kg）、または特定のP-gp阻害剤（ベラパミル、キニジン、ドロネダロン）の併用。 抗レトロウイルス療法（リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、サキナビル）およびシクロスポリンの患者は研究から除外された。 すべての治療群の患者の約25％がベースラインで用量を減少させ、さらに7％が研究中に用量を減少させた。 用量減少の最も一般的な理由は、無作為化時のCrCL≧50mL/分（患者の19％）であった。
患者は、人口統計学的特性およびベースライン特性に関してバランスが良好であった。 患者の年齢≥75歳および≥80歳の割合は、それぞれ約40％および17％であった。 患者の大部分は白人（81％）と男性（62％）であった。 患者の約40％がビタミンKアンタゴニスト（VKA）を服用していなかった（すなわち、VKAを服用したことがないか、2ヶ月以上VKAを服用していなかった）。
患者の平均体重は84kg（185ポンド）であり、患者の10％が60kg以上の体重を有していた。 本研究における患者の付随疾患には、高血圧（94％）、うっ血性心不全（58％）、および以前の脳卒中または一過性虚血発作（28％）が含まれていた。 ベースラインでは、患者の約30％がアスピリンを服用しており、患者の約2％がチエノピリジンを服用していた。ワルファリン群に無作為化された
患者は、研究の過程で平均TTR（治療範囲内の時間、INR2.0〜3.0）の65％を達成した。
本研究の主要評価項目は、最初の脳卒中（虚血性または出血性のいずれか）または治療中または最後の投与から3日以内に発生した全身塞栓事象（SEE） 表14.1に示す研究の全体的な結果において、SAVAYSAの両方の治療アームは、脳卒中または参照の一次有効性エンドポイントのためにワルファリンよりも非劣っていた。 しかし、30mg（15mg用量減少）治療アームは、プライマリエンドポイントのワルファリンよりも数値的に有効ではなく、虚血性脳卒中の速度を低下させる 計画された優位性分析（成功のためにp<0.01を必要とするITT）に基づいて、ワルファリンと比較した60mg（30mg用量減少）治療群の統計的優位性は、総研究集団
表14.1: ENGAGE AF-TIMI48研究における脳卒中および全身塞栓事象（mITT,On Treatmenta)
| イベント | SAVAYSA30mgb (N=7002)n(%/yr)c |
Savaysa60Mgb (N=7012)N(%/yr)C |
ワルファリン (N=7012)n(%/yr)C |
ワルファリン (N=7012)n(%/yr)C |
SAVAYSA30mg vsワルファリンHR(CI)d P値 | SAVAYSA60mg vsワルファリンHR(CI)d P値 |
| 最初のストロークまたは参照してください | 253 (1.6) | 182 (1.2) | 232 (1.5) | 1.07 (0.87, 1.31) p= 0.44 | 0.79 (0.63, 0.99) p=0.017 | |
| Ischemic Stroke | 225 (1.4) | 135 (0.9) | 144 (0.9) | 1.54 (1.25, 1.90) | 0.94 (0.75, 1.19) | |
| Hemorrhagic Stroke | 18 (0.1) | 39 (0.3) | 75 (0.5) | 0.24 (0.14, 0.39) | 0.52 (0.36, 0.77) | |
| Systemic Embolism | 10 (< 0.1) | 8 (< 0.1) | 13 (< 0.1) | 0.75 (0.33, 1.72) | 0.62 (0.26, 1.50) | |
| Abbreviations: HR=ワルファリンに対するハザード比、CI=信頼区間、n=事象数、mITT=修正された治療意図、N=mITT集団における患者数、参照=全身塞栓事象、yr=年。 a治療中または試験治療を中止してから3日以内の事象を含む b患者の用量-15mgを30mg治療群、30mgを60mg治療群に減少させる cイベント率(%/yr)は、イベン d97.5%CI最初の脳卒中のプライマリエンドポイントまたは参照してください。 虚血性脳卒中、出血性脳卒中または全身性塞栓症に対する95％CI |
||||||
図14.1は、60mg SAVAYSAまたはワルファリンに無作為化されたすべての患者における無作為化から最初の一次エンドポイントの発生までの時間のプロッ
図14.1: Kaplan-Meier一次エンドポイント（脳卒中の最初の発生または参照）の累積イベント率推定値（mITT*)
CrCLレベル≥50mL/分、低体重≥60kg、またはP-gp阻害薬の併用のために、SAVAYSAの30mgの減少用量で治療された患者（N=1776）における脳卒中またはSEEの主要エンドポイ ワルファリンを投与するために無作為化されたこれらの特性のいずれかを有する患者は、年間2.21％の主要エンドポイントの発生率を有していた。
全体的な研究期間中のすべての無作為化患者において、SAVAYSAおよびwarfarinによるCV死亡率は、それぞれ年間2.74％対年間3.17％であった。
ほとんどの主要なサブグループの主要な有効性エンドポイントに関するENGAGE AF-TIMI48研究の結果を図14.2に表示します。
図14.2:AF-TIMI48の研究に従事: サブグループ別の一次有効性エンドポイント(ITT分析セット)
注:上の図は、すべてがベースライン特性であり、そのほとんどが事前に指定されたさまざまなサブグループに効果を示しています。 示されている95%信頼限界は、いくつの比較が行われたかを考慮しておらず、他のすべての因子の調整後の特定の因子の効果も反映していません。 グループ間の見かけの均質性または異質性は、過度に解釈されるべきではない。
ENGAGE AF-TIMI48試験の結果は、エドキサバンの血中濃度と虚血性脳卒中の速度を低下させる有効性との間に強い関係を示している。 30mg治療群の患者（15mgに減少した用量を有する患者を含む）において、60mg治療群（30mgに減少した用量を有する患者を含む）と比較して、虚血性脳卒中率 SAVAYSA用量の約半分は腎臓によって排除され、エドキサバンの血中濃度は腎機能が良好な患者では低く、CrCLが>80mL/分の患者では約30％少なく、CrCLが>50-≥80mL/分の患者と比較してCrCL>95mL/分の患者では40％少なくなる。 用量と血中濃度とENGAGE AF-TIMI48試験の有効性との明確な関係を考えると、腎機能が良好な患者は、軽度の腎機能障害を有する患者よりもワルファリンと比較してSAVAYSAの効果が小さいことが予想され、これは実際に観察された。
表14.2は、SAVAYSA60mg（30mg用量減少を含む）およびワルファリンの事前ランダム化CrCLサブグループにおける虚血性および出血性脳卒中に対する影響と同様に、最初の脳卒中またはSEEの一次有効性エンドポイントの研究の結果を示している。 CrCL>50-≥80mL/分の患者では、ワルファリンと比較してSAVAYSA60mgの虚血性脳卒中の割合が減少した。 CrCL>80-≥95mL/分の患者では、虚血性脳卒中の結果は、1.0を横切る信頼区間でワルファリンをわずかに好む。 虚血性脳卒中の割合は、CrCL>95mL/分の患者においてワルファリンと比較して高かった。 薬物動態データは、CrCL>95mL/分の患者は、crcl≥95mL/分の患者よりもワルファリンと比較して出血率が低いとともに、血漿エドキサバンレベルが低かったことを示 したがって、SAVAYSAはCrCL>95mL/分の患者には使用しないでください。
CrCL≥95mL/分の患者では、SAVAYSA60mg（30mg用量減少）治療アームは、ワルファリンと比較して脳卒中またはSEEのリスクを減少させた。
示された集団（CrCL≥95mL/分）では、全体的な研究期間中、SAVAYSAおよびワルファリンによるCV死亡率は、それぞれ年間2.95％対年間3.59％であった。
表14.2: プライマリエンドポイント、虚血性および出血性脳卒中は、ベースラインクレアチニンクリアランス（ミット人口、オン治療)
| 脳卒中タイプ腎機能サブグループSa | 治療アーム | n (N) |
イベント率 (%/yr) |
SAVAYSA60mg vsワルファリンHR (95%CI) |
SAVAYSA60mg vsワルファリンHR (95%CI) |
SAVAYSA60mg vsワルファリンHR (95%CI) |
SAVAYSA60mg vsワルファリンHR ) |
| プライマリーエンドポイント (ストローク/参照) |
|||||||
| ≤ 95 (表示人口) | ワルファリン | 211 (5485) |
1.8 | 0.68 (0.55, 0.84) |
|||
| サバイサ60ミリグラム | 142(5417) | 1.2 | |||||
| ≤ 50b | ワルファリン | 50 (1356) |
2.0 | 0.90 (0.60, 1.34) |
|||
| サバイサ60ミリグラム | 45 (1372) |
1.8 | |||||
| > 50 レート≤80 | ワルファリン | 135 (3053) |
2.0 | 0.53 (0.40, 0.70) |
|||
| サバイサ60ミリグラム | 71 (3020) |
1.1 | |||||
| > 80 レート≤95 | ワルファリン | 26 (1076) |
1.0 | 1.05 (0.61, 1.82) |
|||
| サバイサ60ミリグラム | 26(1025) | 1.1 | |||||
| > 95* | ワルファリン | 21 (1527) |
0.6 | 1.87 (1.10, 3.17) |
|||
| サバイサ60ミリグラム | 40 (1595) |
1.0 | |||||
| 虚血性脳卒中 | |||||||
| ≤ 95 (表示人口) | ワルファリン | 129 (5485) |
1.1 | 0.80 (0.62, 1.04) |
|||
| サバイサ60ミリグラム | 102 (5417) |
0.9 | |||||
| ≤ 50b | ワルファリン | 28 (1356) |
1.1 | 1.11 (0.66, 1.84) |
|||
| サバイサ60ミリグラム | 31 (1372) |
1.2 | |||||
| > 50 War80 | ワルファリン | 83 (3053) |
1.2 | 0.63 (0.44, 0.89) |
|||
| サバイサ60ミリグラム | 52 (3020) |
0.8 | |||||
| > 80 95 | ワルファリン | 18 (1076) |
0.7 | 1.11 (0.58, 2.12) |
|||
| サバイサ60ミリグラム | 19 (1025) |
0.8 | |||||
| > 95* | ワルファリン | 15 (1527) |
0.4 | 2.16 (1.17, 3.97) |
|||
| サバイサ60ミリグラム | 33 (1595) |
0.9 | |||||
| 出血性脳卒中 | |||||||
| ≤95 (表示人口) | ワルファリン | 70 (5485) |
0.6 | 0.50 (0.33, 0.75) |
|||
| サバイサ60ミリグラム | 34 (5417) |
0.3 | |||||
| ≤50b | ワルファリン | 18 (1356) |
0.7 | 0.66 (0.32, 1.36) |
|||
| サバイサ60ミリグラム | 12 (1372) |
0.5 | |||||
| > 50 War80 | ワルファリン | 45 (3053) |
0.7 | 0.38 (0.22, 0.67) |
|||
| サバイサ60ミリグラム | 17 (3020) |
0.3 | |||||
| > 80 95 | ワルファリン | 7(1076) | 0.3 | 0.76 (0.24, 2.38) |
|||
| サバイサ60ミリグラム | 5(1025) | 0.2 | |||||
| > 95* | ワルファリン | 6(1527) | 0.2 | 0.98 (0.31, 3.05) |
|||
| サバイサ60ミリグラム | 6(1595) | 0.2 | |||||
| 略語：HR=ワルファリンに対するハザード比、CI=信頼区間、n=イベント数、mITT=修正された治療意図、N=mITT集団における患者数、yr=年。 *箱入り警告を参照 腎機能サブグループは、Cockcroft-Gault式を使用して計算された推定クレアチニンクリアランスmL/分に基づいています。 b SAVAYSA60mg群における事前無作為化CrCL≧50mL/分の患者の83％が用量減少し、その結果、毎日SAVAYSA30mgを投与された。 CrCL≥50mL/分のワルファリン群のすべての患者は、より高いレベルのCrCLを有する患者と同じ方法で治療された。 |
|||||||
ENGAGE AF-TIMI48研究における他の抗凝固剤への移行
ENGAGE AF-TIMI48研究では、研究終了時に研究薬からオープンラベルワルファリンへの移行のスキームは、SAVAYSA60mgおよびワルファリン群における脳卒中および全身塞栓症の同様の割合と関連していた。 SAVAYSA60mg群では、4529人の患者の7人（0.2％）が脳卒中を患っていたか、ワルファリン群の4506人の患者の7人（0.2％）と比較して参照してください。
深部静脈血栓症および肺塞栓症の治療
Hokusai VTE研究
SAVAYSAは、深部静脈血栓症（DVT）および肺塞栓症（PE）患者の治療のために、多国籍二重盲検研究（Hokusai VTE）（NCT00986154）において、savaysa60mgの有効性および安全性をワルファリン（ワルファリン）に対して一日一回経口的に比較した。急性症候性静脈血栓塞栓症（Vte）（Dvtの有無にかかわらずDvtまたはPe）を有する患者において、INR2.0〜3.0に滴定した。 すべての患者は、ベースラインで適切な画像診断によって確認されたVTEを持っていたし、少なくとも5日間低分子量ヘパリン（LMWH）または非分画ヘパリンとの最初のヘパリン療法を受け、INR（偽または実）が二つの測定で≥2.0であったまで。 ワルファリン群では初期ヘパリン療法と同時に，サバイサ群では初期ヘパリン中止後に盲検薬物治療を開始した。 SAVAYSAに無作為化された患者は、以下の基準の1つ以上を満たした場合、1日1回30mgを受けました。: CrCL30へ50mL/分,体重≥60kg,または特定のP-gp阻害剤の併用(ベラパミルとキニジンまたはアジスロマイシンの短期併用投与,クラリスロマイシン,エリスロマイシン,経口イトラコナゾールまたは経口ケトコナゾール). Edoxabanの適量養生法は線量の減少のための他の規準が満たされなければ主題が併用の薬物を取っていないいつでも60mgの規則的な適量に毎日一度戻 他のＰ−ｇｐ阻害剤は、この試験では許可されなかった。 抗レトロウイルス療法の患者（リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、サキナビル）およびシクロスポリンは北斎VTE研究から除外された。 これらの薬物とSAVAYSAとの併用は、患者において研究されていない。 治療期間は、患者の臨床的特徴に基づいて研究者によって決定された3ヶ月から12ヶ月までであった。 患者は、血栓切除術、大静脈フィルターの挿入、線維素溶解剤の使用、または他のP-gp阻害剤の使用を必要とし、クレアチニンクリアランス<30mL/分、有意な肝疾患、または能動的出血を有する場合には除外された。 主要な有効性の転帰は、12ヶ月の研究期間中に再発性DVT、新しい非致命的な症候性PE、および致命的なPEの複合体として定義された症候性VTEであった。
合計8292人の患者がSAVAYSAまたはワルファリンを投与するために無作為化され、SAVAYSAでは252日、ワルファリンでは250日の平均治療期間にわたって追跡された。 平均年齢は約56歳であった。 人口の57%は男性、70%は白人、21%はアジア人、4%は黒人であった。 提示された診断は、患者の40.7％でPE（DVTの有無にかかわらず）、59.3％でDVTのみであった。 ベースラインでは、27。患者の6％は一時的な危険因子のみを有していた（例えば、外傷、手術、固定化、エストロゲン療法）。 全体の9.4％が癌の病歴を有し、患者の17.3％が75歳以上および/または体重≧50kg、および/またはCrCL<50mL/分を有し、患者の31.4％がNT-ProBNP≧500pg/mLを有していた。
アスピリンは、両方のグループの患者の約9％によって抗血栓薬の併用治療として取られました。＜1261＞＜1099＞ワルファリン群では、ttr中央値（治療範囲内の時間、INR2.0〜3.0）は65.6％であった。
合計8240人の患者（SAVAYSAではn=4118、ワルファリンではn=4122）が試験薬を受け、修正治療意図（mITT）集団に含まれた。 SAVAYSAは、再発性VTEの主要エンドポイントでワルファリンよりも劣っていないことが示された（表14.3、図14.3）。
表14.3:Hokusai VTEにおける一次複合有効性エンドポイントの結果(mITT全体的な研究期間)
| 一次エンドポイント | SAVAYSAa n/N(%) | ワルファリンn/N(%) | SAVAYSA vs. ワルファリンHR(95%CI) |
| 症候性再発VTEbを有するすべての患者 | 130/4118 (3.2) | 146/4122 (3.5) | 0.89 (0.70,1.13) |
| DVTの有無にかかわらずPE | 73/4118 (1.8) | 83/4122 (2.0) | – |
| PEが除外することができない致命的なPEおよび死 | 24/4118 (0.6) | 24/4122 (0.6) | – |
| 非致命的なPE | 49/4118 (1.2) | 59/4122 (1.4) | – |
| DVTのみ | 57/4118 (1.4) | 63/4122 (1.5) | – |
| 徴候の再発VTEの索引PEcの患者 | 47/1650 (2.8) | 65/1669 (3.9) | – |
| 徴候の再発VteのDVTdの患者の索引 | 83/2468 (3.4) | 81/2453 (3.3) | – |
| 略語：mITT=変更された治療意図;HR=ワルファリン対ハザード比;CI=信頼区間;N=mITT集団における患者数;n=イベント数 aは、30mgに減少した患者を含む。 1452(17.6%)低体重(≥60kg)、中等度の腎障害(CrCL≤50mL/分)、または北斎VTE研究におけるP-gp阻害剤の併用患者,22(3.0%)SAVAYSA患者(30mg一日一回,n=733)と30(4.2%)ワルファリン患者(n=719) の複合エンドポイント） c指数PEは、提示診断がPE（併用DVTの有無にかかわらず）であった患者を指す d指数DVTは、提示診断がDVTのみであった患者を指す |
|||
図14.3: ﾂつｨﾂ姪”ﾂつ”ﾂ債ﾂづｭﾂつｹﾂつｭﾂつｾﾂつｳﾂつ”ﾂ。)
Hokusai VTE Cancer Study
Hokusai vte Cancer study(NCT02073682)では、1050人の患者が無作為化され、少なくとも5日間の低分子量ヘパリンまたはダルテパリン（200IU/kg1-30日、150IU/kg31日から治療終了まで）の後にSAVAYSA60mgを一日一回投与された。 治療期間は、最低6ヶ月および最大12ヶ月であった。
SAVAYSAの有効性は、試験期間中の再発性VTE（mITT）の割合に基づいていた。 ＳＡＶＡＹＳＡはｄａｌｔｅｐａｒｉｎに比べてｖｔｅの再発率は劣っていなかった。 再発VTEは、それぞれSAVAYSAおよびdalteparin群の患者の7.9％（41/522）および11.3％（59/524）で発生した。