Translational Research

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6.1Introduction

translational researchの正確な定義はまだ議論の余地があります。 我々は概念を定義するために10人の研究者に依頼した場合、我々はおそらく10の異なる定義を得るでしょう。 S.H.による”翻訳研究の意味とそれが重要な理由”と題された論文 ウルフは、医学の領域内の翻訳研究を、患者のための新しい薬、デバイス、および治療オプションを生産するために基礎科学からの知識を活用する”ベ 比較的新しい研究分野として、トランスレーショナル研究には基礎科学と臨床研究の両方の側面が含まれており、基本的な実験室や臨床環境では容易に利用できないスキルとリソースを必要とします。 これらの理由から、トランスレーショナル研究は専門の学術部門や専用の研究センターでより効果的です。 翻訳研究には、翻訳の二つの分野が含まれています。 一つは、実験室での研究中に生成された発見を適用するプロセスであり、前臨床研究では、ヒトにおける試験および研究の開発に適用されます。 第二の領域は、公衆衛生のためのベストプラクティスの採用を強化することを目的とした研究に関す 翻訳研究は、段階（T1からT4）によって特徴付けられる：t1、ヒトへの翻訳;T2、患者への翻訳;T3、実践への翻訳;T4、人口の健康への翻訳。

基礎研究は、翻訳研究とは異なり、現象の基本的な側面についてのより大きな知識に向けられた体系的な研究であり、実用的な意味を超えて行われる。 その目標は、自然とその法律の理解を向上させることです。 翻訳研究の批評家は、ペニシリンやベンゾジアゼピンなどの基礎研究の主流の中で偶然の発見として生じた重要な医学的救済の例を指摘している。 したがって、基礎研究は、基本的な生物学的事実の理解を向上させるために最初に来る（例えば 新しい治療法の発見につながるかもしれないし、しないかもしれない応用医学研究の開発のための地面を設定します。 製薬業界における翻訳研究の失敗の例には、アルツハイマー病における抗a β治療薬の失敗が含まれる。 他の問題は、翻訳研究文献に存在すると考えられている広範な非生産性に起因している。

これらの予約を念頭に置いていても、癌の治療における翻訳医学の重要性は現実的であり、特定のタイプの腫瘍に対する標的療法の開発における メンデル病の中でこのアプローチの最初の適用はフェニルケトン尿症（PKU）、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（PAH）欠乏症による代謝の常染色体劣性先天異常であり、高フェニルアラニン血症とその臨床的結果を引き起こしていた。 PKUの現在の一次治療は、長期的には栄養失調によるコンプライアンスの低下やその他の健康上の問題に関連する可能性のある食事タンパク質摂取の制限である。 現在承認され、PKUの患者のおよそ30%で有効な唯一の代わりとなる療法はtetrahydrobiopterin(BH4)の補足、PAHの補因子です。 PKU患者のフェニルアラニンに対する実際の耐性を評価して、生活の質を改善し、栄養状態を改善し、不必要に制限された食事を避け、新しい治療法の効果を解釈する必要がある（レビューについては参考文献を参照してください。 ). しかし、誰もPKU治療の話が成功した話であることを否定することはできません。

このシナリオを複雑にするには、主にエピジェネティックな改変によって実現される遺伝子発現メカニズムの複雑さも考慮する必要があります。 遺伝コードの四つのヌクレオチドのユニークな配列は、別の人から一人を区別する青写真であるが、エピジェネティックな情報は、DNA配列のラインの間に鉛筆消去可能な注釈として見ることができ、胚発生と分化の異なる段階である細胞型を別の細胞型と区別することができる。 腫瘍の発生と進行の過程におけるエピジェネティックな無視（すなわち、異常なDNAメチル化）の役割を示す最初の記事は、30年以上前に出版されました。 がんにおけるエピジェネティクスの役割は現在確立されており、エピジェネティックな変化を標的とする新しい治療戦略につながるが、知的障害（ID）への関与はあまり明確に定義されていない。 一例は、Rett症候群（RTT）であり、MECP2タンパク質の破壊が自閉症の特徴を有する重度の神経学的障害を引き起こす。 それは最近、MECP2は長い遺伝子内のメチル化CAサイトに結合することによって遺伝子発現を抑制することが示され、MECP2を欠いているニューロンでは、長い遺伝子の発現を減少させることは、RTT関連細胞欠損を減衰させることが示された。 これらの知見は、MECP2の変異が脳内の長い遺伝子発現を特異的に破壊することによって神経機能障害を引き起こす可能性があることを示唆している。

現在、Pubmedには14,719冊の出版物が引用されており、そのうち4,867冊がレビューであり、”Epigenetics and Intellectual disability”という検索では119冊、うち58冊がレビューである。”これらの後者の記事のどれも10歳以上ではなく、IDの病因におけるエピジェネティクスの役割に対する関心はまだ初期段階にあるが、新しいハイスループットテクノロジー（NGSなど）の導入のおかげで増加していることを示している。そのうちのいくつかは、エピジェネティックな変化（メチローム、チップオンチップなど）の研究のために特別に意図されている。). 先天性疾患を有する患者のかなりの割合で解決原因DNA変異は、まだ他のメカニズムがその病因に重要な役割を果たすことができることを示唆し、見 “ネイティブ”エピジェネティックインプリントの変化は、そのようなメカニズムの一つを表す可能性が高い。 エピジェネティクス、すなわちヌクレオチド配列に重畳された遺伝性の変化は、すでに哺乳類の胚発生、X不活性化、および細胞分化に重要な役割を果 例えば、記憶形成と認知へのエピジェネティクスの貢献のための証拠が増えており、精神障害の病因における役割を示唆している。 特定のゲノム領域での直接的な変化によるエピジェネティックプロファイルの障害、またはそのコンポーネントのいずれかの機能不全によるエピジェネティックな機械の障害は、神経学的障害の数における認知障害で実証されている。 したがって、原因不明のIDを有する患者のかなりの割合の認知欠損は、エピジェネティックな改変に起因すると推測することは魅力的である。 さらに、エピジェネティック機械の障害の数は、エピジェネティック機械の様々な構成要素（作家、消しゴム、読者、および改造者）の混乱があり、したがって、広範な下流のエピジェネティックな結果を有することが期待されるメンデル障害である。 これらの場合、神経学的機能不全、特に、ＩＤは、各障害に典型的な他の特徴と関連して、共通の表現型であるようである。 これらの特徴のいくつかの特異性は、特定の細胞型がエピジェネティックな調節の喪失に特に敏感であるかどうかという疑問を提起する。 単一の対立遺伝子の喪失が観察された表現型を引き起こすのに十分であるように思われるので、これらの障害の大部分は投薬感受性を示す。 ほとんどの場合、病原性配列は不明であるが、下流の標的遺伝子の発現破壊が表現型の実質的な部分を占めるいくつかの例がある。 興味深いことに、これらの障害のうちの2つであるRubinstein–TaybiおよびKabuki症候群では、ヒストン脱アセチラーゼ阻害剤による神経機能障害のマーカーの出生後の救助は、場合によっては知的障害が治療可能であることを示唆している。

エピジェネティックなメカニズムが遺伝子サイレンシングを誘導し、これらのメカニズムの詳細な知識が新しい特定の薬の分子標的の発見につ