JAK-hæmmere: behandlingseffektivitet og sikkerhedsprofil hos patienter med Psoriasis

abstrakt

Janus kinase (JAK) veje er vigtige mediatorer i immunopatogenese af psoriasis. Psoriasisbehandling har udviklet sig med fremkomsten af målrettede terapier, som hæmmer specifikke komponenter i psoriasis proinflammatorisk kaskade. JAK-hæmmere er blevet undersøgt i tidlige faseforsøg for psoriasispatienter, og dataene er lovende for disse midler som potentielle behandlingsmuligheder. Tofacitinib, en oral eller topisk administreret JAK1-og JAK3-hæmmer, og tofacitinib, en topisk JAK1-og JAK2-hæmmer, er blevet undersøgt mest i psoriasis, og begge forbedrede kliniske symptomer på psoriasis. Yderligere JAK1-eller JAK3-hæmmere undersøges i kliniske forsøg. I fase III-forsøg med reumatoid artrit var tofacitinib effektiv hos patienter med utilstrækkelig respons på tumornekrosefaktorhæmmere, metotreksat monoterapi eller sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler. Resultaterne af fase III-forsøg afventer for disse terapier i psoriasis, og disse midler kan repræsentere vigtige alternativer for patienter med utilstrækkelig respons på aktuelt tilgængelige midler. Yderligere undersøgelser med langvarige kliniske forsøg er nødvendige for at verificere deres anvendelighed i psoriasisbehandling og vurdere deres sikkerhed i denne patientpopulation.

1. Introduktion

Psoriasis er en kronisk inflammatorisk hudsygdom, der rammer 3% af den amerikanske befolkning . Det manifesterer sig også-afgrænsede, skællede pletter på huden, og det er forbundet med psoriasisartrit og andre comorbiditeter . Valget af psoriasisbehandling varierer afhængigt af sværhedsgraden og omfanget af hudinddragelse. Aktuelle terapier er forbeholdt mild eller lokal sygdom, mens fototerapi og systemiske terapier anvendes til dem med moderat til svær sygdom. Begrænsninger med udvidet brug af traditionelle orale systemiske terapier inkluderer suboptimal effekt, langsom begyndelse af terapeutisk virkning, toksiciteter, og teratogenicitet; disse begrænsninger har drevet brugen af målrettede terapier i spidsen for behandling af kroniske inflammatoriske sygdomme såsom psoriasis, psoriasisartrit (PsA) og reumatoid arthritis (RA) . I løbet af det sidste årti har biologiske midler rettet mod specifikke komponenter i tumornekrosefaktor (TNF-) vej fået bred vedtagelse til behandling af psoriasis, da de opnåede hurtig klinisk forbedring med minimale bivirkninger i flere kliniske forsøg og igangværende undersøgelser . Imidlertid har høje omkostninger, potentiel risiko for bivirkninger og mangel på vedvarende virkninger hos nogle patienter givet anledning til fortsat søgning efter alternative terapier, der er målrettet mod forskellige komponenter i psoriasis inflammatorisk kaskade.

den nøjagtige mekanisme for psoriasis er stadig ikke fuldt ud forstået. Cytokiner og vækstfaktorer såsom interleukin (IL)-1, IL-6, IL-12, IL-17, IL-20, IL-23, interferon (IFN) – og TNF – inden for de unormalt opregulerede Th1-og Th17-veje er blevet impliceret som nøglemediatorer i immunopatogenese af psoriasis ved at drive aktivering og proliferation af epidermale keratinocytter . Efter identifikation af øget protein tyrosinkinaseaktivitet i immunologiske sygdomme er der udviklet terapeutiske midler rettet mod proteintyrosinkinaser, og de er effektive og veltolererede medicin . Janus – familien af kinaser er en delmængde af proteintyrosinkinaser. Prækliniske undersøgelser har identificeret et antal cytokiner involveret i psoriasis inflammatorisk kaskade, der udnytter Janus family kinase (JAK) signalvej .

i dette papir diskuterer vi den molekylære vej for JAK-STAT signaleringskaskade og virkningsmekanismen for JAK-hæmmere. Vi undersøger også detaljeret behandlingseffektiviteten og sikkerheden af de aktuelt tilgængelige JAK-hæmmere til psoriasisbehandling. Vi diskuterer også kort tilgængelige data om behandlingseffektivitet og sikkerhed i andre kroniske immunmedierede sygdomme såsom RA og ulcerøs colitis (UC).

2. Jak-Stat signalvej

Cytokinreceptorsignalering involverer veje såsom JAK-STAT-stien og Map-kinase-kaskaden . Jak-familien består af fire medlemmer: JAK1, JAK2, JAK3OG TYK2. Cytokinaktiverede, oligomeriserede receptorer rekrutterer intracytoplasmatiske JAKs til at binde parvis. Det dimeriserede JAKs autophosphorylat og aktiveres efterfølgende (Figur 1). De aktiverede JAKs modificerer receptorerne og tillader STAT at binde. Den aktiverede statistik dimeriserer og translokerer ind i cellekernen for at påvirke DNA-transkription og regulerer således genekspression . De forskellige kombinationer af JAK-par rekrutterer forskellige STAT-proteiner, hvoraf der er op til seks typer, og dette giver mulighed for den brede vifte af nedstrøms aktiviteter, der ses i JAK-STAT-veje . JAK-STAT-veje aktiverer eller undertrykker transkriptionen af en lang række gener, der påvirker cellevækst og apoptose, såsom SOCS, Nmi, Bcl-HL, p21, MYC og NOS2 . Imidlertid forbinder JAKs med specifikke cytokinreceptorer og påvirker derfor forskellige aspekter af immuncelleudvikling og funktion. JAK1 er forbundet med IFN -, IL-6 -, IL-10-receptorer og receptorer, der indeholder fælles kæder . JAK2 er primært involveret i hæmatopoietiske receptorer såvel som IL-12 og IL-23. Når den dimeriseres med JAK1, virker JAK3 selektivt på receptorer indeholdende den fælles kæde, som inkluderer IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 og IL-21, som er afgørende for lymfocytfunktionen. TYK2 er forbundet med IFN -, IL-12-og IL-23-receptorer i forbindelse med JAK2 . Jak-dysfunktion har været forbundet med myeloproliferative sygdomme, såsom polycytæmi vera, essentiel trombocytopeni og myelofibrose såvel som arvelige immundefekter inklusive svær kombineret immundefekt og hyperimmunoglobulin E-syndrom . Dysregulering af JAK-signalering er også blevet identificeret i flere autoimmune lidelser . På grund af deres evne til selektivt at modulere immunfunktion er målrettede JAK-hæmmere attraktive kandidater til immunmedierede sygdomme.

Figur 1

virkningsmekanismen for tofacitinib. Jak: Janus familie kinase.

3. Virkningsmekanisme for JAK-hæmmere

Tofacitinib, en JAK1-og JAK3-hæmmer og rucsolitinib, en JAK1-og JAK2-hæmmer, er de mest omfattende undersøgte JAK-hæmmere ved psoriasis . Blokering af disse opstrøms komponenter i de proinflammatoriske signalveje resulterer i ændringer i immunresponset og undertrykker den unormale aktivering af den inflammatoriske kaskade i sygdomme som psoriasis (Figur 1) . I murine modeller undertrykte tofacitinib ekspressionen af IL-23 receptorer, IL-17A, IL-17F og IL-22, når T-celler blev stimuleret med proinflammatoriske cytokiner, såsom IL-6 og IL-23 . Inhibering af IL-23-receptorekspression resulterer i undertrykkelse af Th17-celledifferentiering, hvilket er en vigtig drivfaktor i patogenesen af psoriasis . Derudover kan tofacitinibs hæmning af IL-15 spille en vigtig rolle i behandlingen af psoriasis, Da IL-15 udtrykkes stærkt med forbedret bindingsaktivitet i psoriasislæsioner og er forbundet med øget resistens over for keratinocytapoptose . JAK1-og JAK2-veje gennem blokering af STAT3-phosphorylering på grund af IL-6, IL-12 eller IL-23, hvilket resulterer i undertrykkelse af patogen Th17-celledifferentiering . Dette fører til et dosisafhængigt fald i produktionen af IL-17, IL-20 og IL-22. Derudover reducerer undertrykkelsen af STAT3 – phosphorylering IFN-ekspression, som er en af de mest potente aktivatorer af keratinocytproinflammatorisk funktion. I en undersøgelse foretaget af Fridman et al. i murine modeller reduceret lymfocytisk infiltration, hæmmet acanthosis og undertrykt produktion af IL-22 induceret af intradermal IL-23 . JAK-hæmmere virker på flere cellelinjer, der bidrager til de kliniske manifestationer af psoriasis .

4. Tofacitinib i Psoriasis

tofacitinib, en JAK1-og JAK3-hæmmer, har gennemgået de mest omfattende kliniske studier af JAK-hæmmere i psoriasisbehandling . I en fase i dosis-eskaleringsforsøg af Boy et al., et 14-dages forløb med oral tofacitinib 5 mg to gange dagligt b.I.d., 10 mg b.I.d., 20 mg b.I.d., 30 mg b.I.d., 50 mg b.I.d. og 60 mg en gang dagligt (en gang dagligt) blev administreret til 59 patienter med mild til moderat psoriasis. På dag 14 fandt efterforskerne, at hver tofacitinib-doseringsgruppe undtagen 5 mg b.I.d. havde dosisafhængig forbedring i middelværdien for mindste kvadrater (LSM) af procentvis ændring i psoriasislæsionssværhedsgraden sum (PLSS) score sammenlignet med placebogruppen () . Tre af de otte patienter, der fik tofacitinib 50 mg, havde PLSS-score på 0 på dag 14 fra baseline-score på 4-6. På dag 14 blev physician ‘ s global assessment (PGA) score forbedring, defineret som “næsten klar” eller “klar” og en 2-punkts PGA score forbedring, hos patienter, der fik 50 mg b.i.d. var højere end i placebogruppen (). Af de opnåede hudbiopsiprøver blev der observeret markante histologiske forbedringer hos patienter, der fik en dosis på 30 mg b.I.d. sammenlignet med deres baseline, mens læsionsbiopsier fra placebogruppen viste minimal eller ingen ændring sammenlignet med baseline. Af de 16 bivirkninger hos 10 patienter i denne undersøgelse var hovedpine () og kvalme () mest almindelige, og alle mistænkte behandlingsrelaterede bivirkninger blev betragtet som milde. En patient havde moderat progression af psoriasis. Af de udførte laboratorieundersøgelser, Boy et al. rapporteret forhøjet total kolesterol, lipoproteinkolesterol med lav densitet og triglycerid i behandlingsgrupperne sammenlignet med placebogruppen .

i et 12-ugers fase IIb-studie, Papp et al. beskrevet effekten og sikkerheden af oral tofacitinib 2 mg b.I.d., 5 mg b.I.d. eller 15 mg b.I.d. hos 197 patienter med moderat til svær psoriasis . Papp et al. rapporteret psoriasis område og sværhedsgrad indeks (PASI) 75 responsrater på 25,0% (2 mg;), 40,8% (5 mg;) og 66,7% (15 mg;) versus 2,0% i placebogruppen i uge 12 . Flere PASI 75-respondenter blev observeret i alle behandlingsgrupper allerede i uge 4 og opretholdt til og med uge 12 sammenlignet med placebo-patienter ( to ). Øvre luftvejsinfektioner, nasopharyngitis og hovedpine var de mest almindelige bivirkninger rapporteret af patientkohorten. Tre patienter oplevede fem alvorlige bivirkninger, herunder angina pectoris, pyelonefritis, urosepsis og atrieflimren. Undersøgelsen specificerede imidlertid ikke, om disse hændelser var behandlingsrelaterede. Seponering fra undersøgelsen blev rapporteret hos 2,0%, 4,1% og 6.1% af patienterne i gruppen med 2, 5 og 15 mg b.i.d mod 6, 0% af patienterne i placebogruppen. Serumkreatinin steg (gennemsnitlig 0,04 mg dL-1) i 15 mg b.I.D. – Gruppen i uge 12 sammenlignet med deres baseline. Et tilfælde af alaninaminotransferase forhøjet større end 2,5 gange den øvre normalgrænse blev dokumenteret i 15 mg b.I.d. gruppe. Tofacitinib-behandling var forbundet med milde, dosisafhængige fald i hæmoglobin på henholdsvis 0,15, 0,20, 0,14 og 0,71 g dL-1 for placebo−og tofacitinib 2, 5 og 15 mg b.I.d. – grupper i uge 12 . Desuden faldt det gennemsnitlige absolutte neutrofiltal ved højere doser tofacitinib med et maksimalt gennemsnitligt fald på 0,9 g 103 mm−3 hos patienter, der fik 15 mg b.I.d. i uge 4. Disse værdier begyndte imidlertid at vende tilbage til baseline-værdier fra uge 4 til 8 .

i samme studiekohort, Mamolo et al. beskrev de patientrapporterede resultater af disse 197 patienter med moderat til svær psoriasis gennem seks patientspørgeskemaer . I uge 12 rapporterede forfatterne større LSM-ændringer fra baseline for dermatologi livskvalitetsindeks, kløe sværhedsgrad score og kort form-36 spørgeskema mental komponent for alle aktive lægemiddelarme versus placebo () . I alt 35, 1%, 38, 5% og 74, 4% af patienterne i henholdsvis 2 -, 5-og 15 mg-grupperne rapporterede “klar” eller “næsten klar” på patientens globale vurdering af psoriasis versus 2, 9% for placebogruppen ( for alle doser) . Tofacitinib forbedrede både læge-og patientrapporterede resultater.

Tofacitinib er også blevet anvendt som en topisk formulering. I et køretøjsstyret fase IIA-forsøg, der studerer en topisk tofacitinib-salveformulering, Ports et al. rapporterede data om 71 milde til moderate psoriasispatienter behandlet med tofacitinib 2% salve 1 b.i.d. versus tofacitinib 2% salve 2 b.I.d. i 2 uger til et enkelt, fast 300 cm2 behandlingsområde indeholdende en målplade . Denne undersøgelse bemærkede forbedring i målpladens sværhedsgrad (TPSS) i uge 4 for salve 1 (LSM-54,4%) versus vehicle 1 (LSM-41,5%; ensidig 90% øvre konfidensgrænse < 0), men ikke for salve 2 (LSM-24,2%) versus vehicle 2 (LSM-17,2%; 90% øvre konfidensgrænse > 0). Systemiske koncentrationer (> 0,100 ng mL−1) blev påvist hos 12 (60%) af 20 patienter, der fik salve 1 i mindst et tidspunkt sammenlignet med 6 (26%) af 23 patienter, der fik salve 2. Disse serologiske niveauer var imidlertid 40 gange lavere end den systemiske koncentration opnået ved den laveste testede orale dosis (2 mg b.I.d.) . I alt 25 ud af 71 patienter rapporterede bivirkninger; alle blev kategoriseret som milde eller moderate. Nasopharyngitis () og urinvejsinfektioner () var de mest almindelige . Kliniske forsøg med tofacitinib administreret enten oralt eller topisk for psoriasis har vist statistisk signifikant symptomforbedring hos patienter med psoriasis sammenlignet med deres placebo-modstykker.

der er flere fase III-studier (NCT01186744, NCT01276639, NCT01309737, NCT01163253 og nct01815424), der undersøgte effekten og sikkerheden af tofacitinib hos psoriasispatienter . Et fase III-forsøg (NCT01241591) har sammenlignet oral tofacitinib 5 mg eller 10 mg b.I.d. versus etanercept 50 mg to gange ugentligt i 12 uger for patienter med moderat til svær psoriasis, og resultaterne afventer på tidspunktet for skrivningen af dette papir. To fase IIA-forsøg (NCT01246583 og NCT00678561) og et fase IIb-forsøg (NCT01831466) med tofacitinib-salver er også i gang. Yderligere fase III-studier (NCT01519089, NCT01976364 og NCT01877668) undersøger effekten og sikkerheden af tofacitinib hos patienter med PsA. En fase III-undersøgelse (NCT01882439) er begyndt at rekruttere deltagere til tofacitinib hos PsA-patienter med utilstrækkelig respons på mindst en TNF-hæmmer.

5. 620>

RUCSOLITINIB, en JAK1-og JAK2-hæmmer, er primært blevet undersøgt som en topisk salve til mild til moderat psoriasis, og den er blevet sammenlignet med andre topiske terapier, som inkluderer topiske steroider og topisk calcipotrien . I en fase II-undersøgelse, Pungani et al. described the treatment of 28 patients with limited psoriasis (<20% body surface area) who were divided into 5 treatment groups: ruxolitinib 0.5% cream q.d. versus vehicle (Group 1), ruxolitinib 1.0% cream q.d. versus vehicle (Group 2), ruxolitinib 1.5% cream b.i.d. versus vehicle (Group 3), ruxolitinib 1.5% cream versus calcipotriene 0.005% cream b.i.d. (Group 4), or ruxolitinib 1.5% cream versus betamethasone dipropionate 0.05% cream b.i.d. for 28 days (Group 5) . Læsionerne blev evalueret ved den samlede læsionsscore (0-12), som var en sammensætning af mållæsionsscore for erytem, skalering og tykkelse, hver bedømt på en skala fra 0 til 4. På dag 28 var de samlede læsionsscorer relativt ens med køretøjerne hos patienter, der fik 0,5% creme, mens de samlede læsionsscorer faldt med henholdsvis 53% og 54% hos patienter, der fik 1,0% creme en gang om dagen og 1,5% creme b.i. d.mod 32% og 32% hos patienter i deres respektive køretøjskohorter ( og 0,056, hhv.). Forfatterne bemærkede også, at virkningen og effekten af rucsolitinib 1, 5% creme b.i.d. var sammenlignelig med den for topisk calcipotrien og betamethasondipropionat. 0,5%, 1,0% og 1,5% creme var, og nmol L−1, som alle var langt under plasmakoncentrationen bestemt til at være farmakologisk aktiv , hvilket antyder, at det er usandsynligt, at de topiske præparater ikke vil forårsage systemiske bivirkninger. Bivirkninger, herunder svie, kløe, irritation, smerte, tørhed, eksfoliering og/eller rødme på applikationsstedet, var alle milde og rapporterede hos 6 (20%) af de læsioner, der blev behandlet med betamethason, 5 (28%) af de læsioner, der blev behandlet med vehikel, 2 (33%) af de calcipotrien-behandlede læsioner og 2 (40%) af de læsioner, der blev behandlet med betamethason .

i en undersøgelse, der henvises til af Ortis-Ibanes et al. Blev 200 milde til moderate psoriasispatienter inddelt i 3 behandlingsgrupper, der fik topisk rucsolitinib i doser på 0,5%, 1% og 1.5% creme i 3 måneder i et fase IIb-køretøjskontrolleret forsøg (primær offentliggørelse af undersøgelsesresultaterne er endnu ikke i litteraturen) . I 1% creme-kohorten var den gennemsnitlige Pasi-forbedring 40% mod 1% med placebo. Lokal irritation blev nævnt som den hyppigste bivirkning, og luftvejsinfektioner blev rapporteret hos 6,7% af patienterne, der fik 1,0% creme versus 2% af patienterne i placebogruppen . Af de tidlige kliniske undersøgelser, der er tilgængelige, kan rucsolitinib være et lovende middel til topisk behandling af psoriasis. Et klinisk studie af nct00617994 (nct00617994) er i gang.

6. Andre JAK-hæmmere

der er yderligere to JAK-hæmmere, der undersøges til behandling af moderat til svær psoriasis . ASP015 K, en selektiv JAK3-hæmmer, har gennemgået en fase IIA-dosis eskaleringsundersøgelse (NCT01096862) i en kohorte på 124 patienter med moderat til svær psoriasis (se http://www.clinicaltrials.gov). INCB-28050 / LY3009104, en JAK1-og JAK3-hæmmer, undersøges i et fase IIb-dosisintervalstudie (NCT01490632) hos 240 patienter med moderat til svær psoriasis (se http://www.clinicaltrials.gov). Yderligere JAK-hæmmere er udviklet som potentielle behandlinger for psoriasis, såsom R-509 og R-348, men der er ingen dokumenterede kliniske forsøg, der undersøger disse midler hos psoriasispatienter .

7. Diskussion

JAK-hæmmere i tidlige faseforsøg gav signifikant klinisk forbedring af psoriasis sammenlignet med placebogrupper. Disse fund viser, at cytokinsignalering gennem JAK-stien er en vigtig drivkraft i patogenesen af psoriasis . JAK-stien er involveret i den intracellulære signalering, der påvirker forskellige cytokiner, som formerer en bred vifte af nedstrømseffekter. De JAK-hæmmere, der i øjeblikket undersøges, er rettet mod et eller flere medlemmer af jak-familien. Deres virkningsmekanisme involverer målrettet inhibering af både opstrøms og nedstrøms komponenter af proinflammatoriske veje i psoriasis, og disse lægemidler repræsenterer en lovende klasse af midler til behandling af psoriasis.

Tofacitinib og rucsolitinib er de to JAK-hæmmere, der er blevet mest undersøgt ved psoriasis. Tofacitinib, undersøgt som både en oral og topisk administration, har hidtil gennemgået den mest omfattende kliniske test med igangværende fase III kliniske forsøg sandsynligvis afsluttet på tidspunktet for offentliggørelsen af dette manuskript. Kliniske fase i-og II-forsøg med tofacitinib, en JAK1-og JAK3-hæmmer, rapporterede dosisafhængig forbedring hos patienter med psoriasis sammenlignet med placebogrupperne . En JAK1-og JAK2-hæmmer er udelukkende blevet undersøgt som en topisk formulering til behandling af mild til moderat psoriasis. Undersøgelser har rapporteret, at det er en effektiv topisk behandling med begrænset systemisk eksponering. Hos patienter, der fik topisk medicin, var mindre end 1% af de koncentrationer, der var nødvendige for systemisk aktivitet hos raske frivillige, hvilket tyder på, at rucsolitinib lokalt hæmmer formeringsfaktorerne for psoriasis snarere end gennem systemiske virkninger . I betragtning af problemerne forbundet med målrettede midler, der kræver invasiv administration i psoriasis, er den ikke-invasive indgivelsesvej for JAK-hæmmere en gunstig egenskab af disse lægemidler. De data, der diskuteres heri, antyder, at JAK-hæmmere repræsenterer et vigtigt valg i det nuværende armamentarium af psoriasisbehandlinger.

på grund af den brede vifte af nedstrøms mål, som JAK-hæmning påvirker, er der rejst bekymring for, at JAK-hæmmere kan forringe kroppens evne til at bekæmpe infektioner samt ændre hæmatopoietisk udvikling og funktion . Selvom sikkerhedsprofilerne for tofacitinib var acceptable i de tidlige fase forsøg, er der stadig bekymring for ukendte langsigtede bivirkninger med disse lægemidler . Af undersøgelserne, der undersøgte tofacitinib, blev øvre luftvejsinfektioner, hovedpine og mild kvalme nævnt som de mest almindelige bivirkninger, som patienterne oplevede . Papp et al. bemærkede, at hyppigheden og typen af bivirkninger mellem behandlings-og placebogrupperne var relativt ens . Sikkerheden af tofacitinib er blevet undersøgt mere udførligt i faseforsøg for RA-patienter, og bivirkningsprofilerne var de samme som dem, der blev rapporteret hos psoriasispatienter . Baseret på murine modeller har der også været bekymring for mulig reaktivering af tuberkulose og andre latente infektioner ved brug af tofacitinib . Selvom der ikke blev rapporteret tilfælde af tuberkulose hos psoriasispatienter behandlet med tofacitinib, er der rapporteret tilfælde af tuberkulose i faseforsøg med RA-patienter . Behandling med Tofacitinib var forbundet med dosisafhængige fald i det gennemsnitlige neutrofiltal og hæmoglobin. Disse ændringer krævede imidlertid ikke intervention, og blodtællingerne normaliserede sig i behandlingsperioden . Stigninger i gennemsnitligt lipoproteinkolesterol med lav densitet, lipoproteinkolesterol med høj densitet, total cholesterol, triglycerider og transaminaseniveauer blev også observeret hos udvalgte patienter behandlet med tofacitinib . Manifestationen af disse serumændringer er uklar, og yderligere undersøgelse er nødvendig for at afgøre, om der er behov for intervention. Patienter, der blev behandlet med rucolitinib, oplevede primært lokaliserede bivirkninger . Dette skyldtes sandsynligvis den minimale systemiske absorption baseret på de gennemsnitlige serumlægemidler. Et al. det bemærkes også, at patienter, der blev behandlet med rucsolitinib salve, havde færre bivirkninger end patienter, der blev behandlet med vehikel -, calcipotrien-eller betamethasonapplikationer, hvilket understøtter sikkerhedsprofilen for rucsolitinib . Selvom sikkerhedsprofilerne for både tofacitinib og tofacitinib forekommer lovende ved kortvarig brug, skal resultaterne fortolkes med forsigtighed, da disse fund ikke kan bekræfte deres sikkerhed ved langvarig brug. Derfor er der behov for yderligere undersøgelser for at bestemme deres langsigtede sikkerhedsprofil. Resultater fra forsøg, der undersøger JAK-hæmmere i andre immunmedierede sygdomme, kan lede vores forståelse af disse stoffer hos psoriasispatienter.

JAK-hæmmere er blevet undersøgt grundigt under andre kroniske inflammatoriske tilstande såsom RA og UC . Tofacitinib har været den mest omfattende undersøgte JAK-hæmmer inden for inflammatoriske sygdomme, specifikt i RA. Det er en effektiv behandlingsmulighed enten som monoterapi eller i kombination med metotreksat hos patienter med moderat til svær RA . Af særlig interesse opnåede tofacitinib signifikant klinisk respons hos patienter, der var refraktære over for behandlinger såsom monoterapi, sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler (DMARDs) eller TNF-hæmmere i kliniske fase II-og fase III-studier . I et 12-måneders fase III-forsøg, van Vollenhoven et al. behandling af 717 RA-patienter på stabile doser af tofacitinib 5 mg b.I.d., tofacitinib 10 mg b.I.d., adalimumab 40 mg en gang hver anden uge eller placebo . Forfatterne fandt, at de kliniske responsrater var bedre end placebo (28, 3%) hos patienter, der fik tofacitinib 5 mg (51, 5%), 10 mg (52, 6%) og adalimumab (47, 2%; for alle sammenligninger), hvilket indikerer, at tofacitinib ikke kun producerer klinisk signifikant forbedring af RA-symptomer, men også opnår en numerisk lignende responsrate som adalimumab . Tofacitinib undersøges i kliniske forsøg til behandling af psoriasisartrit, ankyloserende spondylitis, atopisk dermatitis og keratoconjunctivitis sicca. Kliniske forsøg med ruksolitinib hos patienter med RA og svær alopecia areata er i gang. Klinisk erfaring med disse terapeutiske muligheder i inflammatoriske sygdomme som RA og UC har guidet vejen for deres potentielle anvendelse som midler til psoriasis.

8. Konklusioner

JAK-hæmmere er nye, lovende terapier i psoriasis, og de har forskellige sikkerhedsprofiler fra de eksisterende traditionelle orale systemiske lægemidler eller biologiske lægemidler. Af de JAK-hæmmere, der er undersøgt for psoriasis, er tofacitinib blevet undersøgt mest omfattende, og fase III-undersøgelsesresultater (NCT01241591), der sammenligner tofacitinib med etanercept, afventer . ASP015 K og LY3009104 er blandt de andre JAK-hæmmere, der undersøges til klinisk brug. Samlet set repræsenterer JAK-hæmmere en ny klasse af effektive behandlinger for at reducere sygdommens sværhedsgrad og forbedre livskvaliteten blandt psoriasispatienter.

forkortelser

interessekonflikt

April Armstrong fungerer som efterforsker og/eller konsulent for AbbVie, Lilly, Janssen, Amgen, Merck og Pfiser. Leeyen Hsu har ingen reel eller opfattet interessekonflikt.