오피오이드-작용 메커니즘

요약
모르핀으로 대표되는 오피오이드 약물은 신경 세포막에 위치한 수용체에 작용하여 진통제를 포함한 약리학 적 작용을 생성합니다. 신경전달물질 방출을 억제하는 아편유사제의 시냅스 전 작용은 신경계에 있는 그들의 중요한 효력 것 여겨집니다. 오피오이드 수용체의 분자 생물학의 최근 진보는 3 가지 유형의 오피오이드 수용체,미디엄,디 및 케이. 오피오이드 수용체의 분자 구조의 발견은 오피오이드 약리학 연구에 대한보다 정확한 접근법을 제공합니다. 이들은 치료 사용을 위한 새로운 약의 발달로 이끌어 내야 합니다.

소개
모르핀으로 대표되는 오피오이드 약물은 심한 진통,기분 변화,신체적 의존성,관용 및 강박적인 약물 사용으로 이어질 수있는 쾌락(‘보람있는’)효과를 생성 할 잠재력이 있습니다. 오피오이드 약물은 중추 및 말초 신경계 모두에서 작용합니다. 중추 신경계 내에서 오피오이드는 척수를 포함한 많은 영역에서 효과가 있습니다. 말초 신경계에서 장 벽의 근막 신경총과 점막하 신경총 모두에서 오피오이드의 작용은 오피오이드의 강력한 변비 효과를 담당합니다. 관절과 같은 말초 조직에서 아편 유사 제는 염증을 감소시키는 역할을합니다.

오피오이드의 작용 메커니즘을 이해하는 데 큰 발전이 이루어졌다. 최근 가장 중요한 진보는 오피오이드(오피오이드 수용체)에 의해 작용하는 수용체의 복제 및 특성화,오피오이드의 세포 작용에 대한 지식 증가 및 뇌에서 오피오이드 작용 부위의 식별이었습니다.

오피오이드 수용체
오피오이드는 신경 세포막에 위치한 수용체에 작용하여 뉴런에 영향을 미친다. 오피오이드 수용체의 세 가지 주요 유형,미디엄,디 과 케이(뮤,델타 과 카파),몇 년 전에 약리학 적으로 정의되었습니다. 최근에,3 개의 오피오이드 수용체가 복제되었고,그 분자 구조가 설명되었다. 이 수용체는 아미노산의 7 막 횡단 스패닝 도메인을 소유 수용체의 큰 가족에 속한다(그림. 1).

약리학 적 연구에 따르면 자연적으로 발생하는 오피오이드 펩타이드,비 엔돌핀,우선적으로 상호 작용 엠 수용체,엔케팔린과 디 수용체 및 다이 노르 핀과 케이 수용체(표 1). 모르핀은 다른 오피오이드 수용체보다 미디엄 수용체에 대해 상당히 높은 친 화성을 갖는다. 오피오이드 길항제 인 날록손은 모든 오피오이드 수용체를 억제하지만 미디엄 수용체에 대해 가장 높은 친 화성을 갖는다. 모든 3 개의 수용체는 오피오이드가 그들에 결합 할 때 진통제를 생성합니다. 그러나 활성화 케이 수용체 활성화만큼 물리적 의존성을 생성하지 않습니다 미디엄 수용체.

그림. 1

인간 엠 오피오이드 수용체의 다이어그램. 아미노산 사슬은 검은 선으로 표시됩니다. 7 막 횡단 스패닝 도메인(각각 20 개 이상의 아미노산을 포함)은 실린더로 표시됩니다.

Table 1 Selectivity of naturally occurring opioid peptides and opioid drugs for opioid receptors
	u	Receptor d	k
Opioid peptides
b endorphin Leu-enkephalin Met-enkephalin Dynorphin Opioid drugs Agonists Morphine Codeine Pethidine Fentanyl Partial/mixed agonists Pentazocine Buprenorphine Antagonists Naloxone Naltrexone	+++ + ++ ++ +++ + ++ +++ + ± ± ± +++ +++	+++ +++ +++ + + + + + + – ++ ++	+++ – – +++ ++ + + – ± ± – ++ ++
± indicates partial agonist The number of + or ± indicates potency

The opioid receptors and many 다른 막 수용체는 다음과 같이 알려진 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질에 결합됩니다. 그 후,단백질 분자는 다음과 같습니다. 수용체가 점유될 때,소단위는 연결을 해제하고 세포질 체계와 효력을 일으키기 위하여 상호 작용하는 복합물을 형성합니다(무화과. 2).

그림. 2

지-단백질의 기능. 휴식 조건 하에서 구아노 신 디 포스페이트(국내 총생산)는 하위 단위와 관련이 있습니다. 아편 유사체가 수용체에 결합 할 때,국내 총생산은 서브 유닛으로부터 해리되고 구아노 신 트리 포스페이트(구아노 신 트리 포스페이트)가 일어난다. 이것은 오피오이드가 수용체에서 해리하는 원인이 되는 구조적 변화를 일으킵니다. 그만큼 서브 유닛 에 바인딩된 서브 유닛 또한 해리 비 과 지 서브 유닛 그리고 효과를 생성하는 셀 내의 시스템(이펙터)과 상호 작용합니다. 소단위의 본질적인 효소 활성은 소단위가 다시 소단위로 전환되게 하고,소단위는 이제 비단위와 지단위와 재연결되어 복합체를 정상 상태로 되돌린다.

여러 종류의 단백질이 발견되었습니다. 아편 수용체가 결합되는 유형은 뉴런에서 억제 효과를 생성합니다.

뉴런에 대한 오피오이드의 작용 부위
오피오이드는 시냅스 전 신경 말단과 시냅스 후 뉴런의 두 부위에서 작용한다. 오피오이드의 시냅스 후 작용은 일반적으로 억제 적입니다. 오피오이드의 시냅스 전 작용은 신경 전달 물질 방출을 억제하는 것이며,이는 신경계에서의 주요 효과로 간주됩니다. 그러나 뇌에서 오피오이드의 최종 효과는 억제 및 흥분성 뉴런 모두에서 여러 시냅스 전 부위에서의 작용뿐만 아니라 시냅스 후 효과의 결과입니다. 예를 들면,신경전달물질 방출의 시냅스 전 금지는 신경전달물질이 일반적으로 억제 효과를 일으키는 경우에 표적 신경에 있는 흥분성 효력 귀착될 수 있습니다. 그러나,오피오이드가 또한 표적 뉴런에 시냅스 후 억제 효과를 갖는 경우,흥분성 효과가 발생하지 않을 수있다. 따라서,뉴런에 대한 오피오이드 수용체의 위치 및 밀도는 뉴런에 대한 오피오이드의 전반적인 효과를 결정한다.

신경계는 크기,모양,기능 및 정보를 다른 뉴런으로 전달하기 위해 터미널에서 방출되는 신경 전달 물질의 화학적 성질이 다른 다양한 유형의 뉴런으로 구성됩니다. 모르핀,미디움 수용체에 작용하여,노르 아드레날린을 포함한 여러 가지 신경 전달 물질의 방출을 억제,아세틸 콜린과 신경 펩티드,물질 피.

오피오이드 및 통증 경로
통증은 일반적으로 강한 기계적 또는 열적 자극 또는 조직 손상 또는 염증에 의해 방출되는 화학 물질에 의해 유도 된 1 차 감각 뉴런에서 활동 증가와 관련이 있습니다. 통증 감각에 관여하는 1 차 감각 뉴런은 척수의 등쪽 뿔에서 주로 물질 피와 글루타메이트를 방출합니다. 통각 수용 정보는 척추 측만증을 통해 뇌로 전달됩니다. 이 오름차순 정보는 등쪽 뿔에 대한 억제 제어를 발휘하는 중뇌 주위 관 회색 영역에서 내림차순 경로를 활성화 할 수 있습니다.

오피오이드 수용체는 일차 구 심성 뉴런,척수,중뇌 및 시상을 포함하여 통증 전달 및 제어에 관여하는 신경계의 많은 영역에 존재합니다. 통증 전달 조절에서 자연적으로 발생하는 오피오이드 펩타이드의 생리 학적 역할은 명확하지 않습니다. 그러나 병리학 적 조건 하에서 내인성 오피오이드 시스템이 활성화됩니다.

오피오이드 약물은 신경계의 여러 수준에서의 작용,특히 척수의 1 차 구 심성 말단으로부터의 신경 전달 물질 방출의 억제 및 중뇌에서의 하강 억제 조절의 활성화에 의해 진통제를 생성한다.

이해 통증 메커니즘에 주요 사전 통각 통로에 지속적인 활동 1 차 구 심성 뉴런에서 신경 전달 물질의 수준에 심오한 변경 및 아편 진통 감도의 변화로 이어질 수 있습니다 인식 되었습니다. 따라서,신경 병증 성 통증은 오피오이드 감수성 감소와 관련이있는 반면,염증성 통증은 오피오이드에 대한 민감성 증가와 관련 될 수있다. 또한,만성 통증 상태에서 통증 민감도에서 발생 하는 변화는 글루타민산 염 수용 체의 활성화에 기인 했다.

신경 전달 물질 방출의 오피오이드 억제
신경 세포로부터의 신경 전달 물질 방출은 일반적으로 신경 말단의 탈분극 및 전압에 민감한 캘리포니아++채널을 통한 캘리포니아++진입에 선행된다. 약은 캘리포니아++진입을 감소시키기 위하여 캘리포니아++수로에 대한 직접 효과에 의하여 신경전달물질 방출을 금할지도 모릅니다,또는 외부 케이+현재를 증가해서 간접적으로,따라서 활동 잠재력의 재분극 시간 그리고 내구를 단축. 오피오이드는 오피오이드 수용체가 지-단백질을 통해 케이+채널 및 전압에 민감한 캘리포니아++채널에 직접 결합되기 때문에 이러한 효과를 모두 생성합니다. 오피오이드는 또한 다른 세포 내 이펙터 메커니즘과 상호 작용하며,가장 중요한 것은 아데 닐 레이트 시클 라제 시스템(그림 1)이다. 3).

그림. 3

오피오이드는 칼슘 유입을 억제하거나,칼륨 이온의 외부 이동을 강화하거나,아데노신 트리 포스페이트를 사이 클릭 아데노신 모노 포스페이트로 전환시키는 효소 인 아데 닐 레이트 시클 라제를 억제함으로써 신경 전달 물질 방출을 억제하는 것으로 제안되었다.

감소 된 캘리포니아++진입
전압에 민감한 채널은 뉴런의 탈분극이있을 때만 활성화됩니다. 전압에 민감한 칼슘++채널의 세 가지 유형이 알려져 있습니다 엘-유형(큰 컨덕턴스)칼슘 채널 차단제에 민감한 티-유형(작은 컨덕턴스)및 엔-유형(중간 컨덕턴스). 오피오이드는 엔-타입 캘리포니아++채널을 억제하여 신경 전달 물질 방출을 억제합니다. 이 효과만으로는 신경 전달 물질 방출에 대한 오피오이드의 효과를 완전히 설명하지 못합니다.

케이+
많은 종류의 케이+채널의 외부 이동 증가는 현재 알려져 있으며,그 중 일부는 전압에 민감하고 다른 일부는 세포 내 물질에 민감합니다. 오피오이드는 전압에 민감한 케이+채널 따라서 외부 이동을 증가시킵니다 케이+뉴런에서. 이 효과는 척수 및 근막 신경총뿐만 아니라 여러 뇌 영역에서 발생합니다. 증가 된 바깥 쪽 움직임 케이+는 신경계 전반에 걸쳐 아편 유사 제에 의해 유도 된 시냅스 후 과분극 화 및 뉴런의 억제에 대한 가장 가능성있는 메커니즘입니다. 그러나,이 메커니즘은 또한 신경 전달 물질 방출을 억제 하는 아편의 시냅스 전 작용에 관련 된 결정적으로 설립 될 남아 있다.

아데 닐 레이트 시클 라제의 억제
아데 닐 레이트 시클 라제는 아데노신 트리 포스페이트를 분해하여 사이 클릭 아데노신 모노 포스페이트(캠프)를 형성하는 효소이다. 3 가지 유형의 오피오이드 수용체 모두 아데 닐 레이트 시클 라제와 결합됩니다. 아데 닐 레이트 시클 라제의 억제는 신경 전달 물질 방출의 억제를 초래할 수있다.

내성 및 의존성
내성 및 의존성은 다른 약물 그룹보다 모르핀 및 기타 오피오이드에 만성적으로 노출 됨으로써 유발된다. 허용 오차는 효과를 내기 위해 더 많은 양의 오피오이드가 필요하다는 것을 의미합니다. 허용 오차의 정도가 매우 표시되면 오피오이드로 달성 할 수있는 최대 반응도 감소합니다. 내성은 주로 지 단백질로부터 오피오이드 수용체의 기능적 결합 해제에 의해 유도 된 수용체 탈감작에 기인하며,따라서 그들의 이펙터 시스템으로부터 수용체를 결합 해제한다. 그러나,이 탈감작의 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았습니다.

의존성은 일반적으로 관용을 수반하지만,그것들은 별개의 현상이다. 의존성은 약물을 중단하거나 날록손과 같은 오피오이드 수용체 길항제를 제공함으로써 오피오이드 약물이 수용체에서 제거 될 때까지 가려집니다. 그런 다음 철수 또는 금욕 반응이 발생합니다. 금단 반응은 매우 복잡하며 많은 뇌 영역을 포함합니다. 의존성은 내약성보다 훨씬 더 빠르게 발생하며,날록손 침전 된 철수는 인간에서 모르핀을 한 번 투여 한 후에 볼 수 있습니다. 아데 닐 레이트 사이 클라 제는 오랫동안 아데 닐 레이트 사이 클라 제 금단에 연루되어 왔으며 만성 모르핀 치료 후 아데 닐 레이트 사이 클라 제 활성이 오피오이드 철수에 중요한 역할을하는 것으로 간주되는 중심 노르 아드레날린 성 세포 그룹 인 궤적 세룰 리우스에서 관찰되었습니다. 그러나,다른 뇌 영역에 관련 된 메커니즘 해명 남아 있습니다.

결론
신경 전달 물질 방출의 억제는 오피오이드의 임상 효과를 담당하는 주요 작용 메커니즘으로 간주됩니다. 그럼에도 불구하고 광범위한 조사에도 불구하고 모르핀 및 기타 오피오이드의 세포 작용에 대한 이해는 불완전합니다. 이것은 이러한 강력한 효과를 가진 약물 그룹에게는 놀라운 일이며 신경 전달 물질 방출과 관련된 메커니즘의 복잡성을 반영합니다. 신경 전달 물질 방출의 아편 억제 메커니즘에 관한 현재 가설의 확인은보다 세련된 기술의 적용을 기다리고 있어야합니다. 오피오이드 수용체의 분자 생물학의 최근 진보는 오피오이드 약리학의 중요한 발전을 약속하고보다 선택적 작용으로 오피오이드의 발견을 도와야합니다.1998 년 12 월 15 일-1999 년 12 월 15 일-1999 년 12 월 15 일-1999 년 12 월 15 일-1999 년 12 월 15 일 실험 약리학 핸드북. 베를린:스프링거-베를라그,1993;권. 104.

레이진 티,벨기. 오피오이드 수용체의 분자 생물학. 동향 신경 과학자 1993;16:506-10.

디킨슨 아. 오피오이드는 어디서 어떻게 작용합니까? 고통에 관한 제 7 차 세계 대회 절차. 1999 년 1 월 15 일,1999 년 12 월 15 일,1999 년 12 월 15 일. 통증 연구 및 관리의 진행,권. 2. 시애틀:아이 스프 프레스,1994:525-52.