Novoseven
CLINICAL PHARMACOLOGY
Pharmacodynamics
NovoSeven (coagulation factor viia (recombinant)) is recombinant Factor VIIa and, when complexed with tissue factor can activate coagulation Factor X to Factor Xa, as well as coagulation Factor IX to Factor IXa. 피브리노겐을 피브린으로 전환시켜 국소 지혈을 유도함으로써 지혈 플러그의 형성을 유도한다. 이 과정은 활성화 된 혈소판 표면에서도 발생할 수 있습니다.
혈우병이 있거나없는 환자에서 응고에 따른 노보 세븐(응고 인자 7 세(재조합))의 효과는 다른 모델 시스템에서 평가되었습니다. 조직 인자 개시 혈액 응고의 시험 관내 모델에서(그림)2,노보 세븐의 추가(응고 인자 7 세(재조합))정상 및 혈우병 혈액에서 트롬빈 생성의 속도와 수준을 모두 증가,노보 세븐에서 표시 효과(응고 인자 7 세(재조합))낮은 농도 10 나노. 이 모델에서 신선한 인간 혈액을 옥수수 트립신 억제제로 처리하여 혈액 응고의 접촉 경로를 차단했습니다. 두 가지 유형의 혈액 모두에 대해 노보 세븐의 유무(응고 인자 7 세(재조합))에서 응고를 시작하기 위해 조직 인자를 추가했습니다.혈우병 혈장에서 노보 세벤(응고 인자 7 세(재조합))의 증가 용량은 트롬빈 생성의 용량 의존적 증가를 보여줍니다(그림 2). 이 모델에서 혈소판이 풍부한 정상 및 혈우병 혈장은자가 혈장으로 200,000 개의 혈소판으로 조정되었습니다. 응고는 조직 인자의 추가에 의해 시작되었다. 트롬빈 생성은 트롬빈 기질 및 다양한 추가 농도의 존재 하에서 측정되었다.
그림
그림 2
혈우병-정상 혈우병의 시작 응고 혈소판 풍부한 혈장의 존재. 선천성 제 7 인자 결핍
정상 제 7 인자 혈장 농도는 0 이다. 2018 년 12 월 15 일에 확인함. 15-25%의 제 7 인자 수준(0.075-0.일반적으로 정상적인 지혈을 달성하기에 충분합니다. 100%회복을 가정하여 지혈을 확보하기 위해 혈액 응고 인자 7(재조합))의 3.2-5.4 그램/킬로그램이 필요합니다. 2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일,2013 년 12 월 1 일,2013 년
임상 연구
다른 응고 제품과의 직접적인 비교는 수행되지 않았으므로 비교 안전성 또는 효능에 관한 결론을 내릴 수 없습니다. 제품 개발의 조사 단계에서 노보 세벤(응고 인자 7 세(재조합))을 투여받은 환자 중 가장 많은 수가 약동학 연구가 끝난 직후 1988 년에 등록을 시작한 공개 프로토콜 연구에 있었다. 이 환자에는 혈우병 유형이있는 사람 ㅏ 또는 비(억제제 유무에 관계없이),인수자 8 또는 9 인자에 대한 후천성 억제제가있는 사람 및 몇 명의 당뇨병 결핍 환자. 임상 상황은 다양했으며 근육/관절 출혈,점막 피부 출혈,외과 적 예방,뇌내 출혈 및 기타 응급 상황이 포함되었습니다. 노보 노디스크가 투약 일정을 제안했지만,이들은 조사자의 선택에 따라 결정되었다. 임상 결과 표준화 된 방식으로 보고 되지 않았다. 따라서,연구로부터의 임상 데이터는 통계적 방법에 의한 제품의 안전성 및 효능 평가에 문제가 있다.혈우병 환자에서 관절,근육 및 점막 피부 출혈의 치료에서 두 가지 용량 수준 중 이중 맹검,무작위 비교 시험(연구 나)9 를 실시했다. 환자는 치료 센터에서 평가할 수있는 즉시(출혈을 경험 한 후 4-18 시간)노보 세븐(응고 인자 7 세(재조합))을 받았습니다. 35 명의 환자는 35 개의 관절 그램/킬로그램 용량(59 개의 관절,15 개의 근육 및 5 개의 점막 출혈 에피소드)에서 치료 받았고 43 명의 환자는 70 개의 관절 및 14 개의 근육 출혈 에피소드)에서 치료 받았다. 투약은 2.5 시간 간격으로 반복되어야하지만 일부 환자의 경우 최대 4 시간 범위였습니다. 효능은 12 시간 2 시간 또는 치료 종료시,둘 중 먼저 발생했을 때 평가되었습니다. 연구자에 의한 주관적 평가에 기초하여,35 및 70 에 대한 각각의 효능 비율은 59%및 60%,효과적인 12%및 11%,부분적으로 효과적인 17%및 20%였다. 지혈을 달성하는 데 필요한 평균 주사 횟수는 각각 35 및 70 그램/킬로그램 그룹에 대해 2.8 및 3.2 였다.
35 그램/킬로그램 그룹의 환자 1 명과 70 그램/킬로그램 그룹의 환자 3 명은 노보 세븐과 관련이없는 심각한 부작용을 경험했다(응고 인자 7 세(재조합)). 관련없는 두 명의 사망자가 발생했습니다.; 한 환자는 에이즈로 사망하고 다른 환자는 외상에 이차적 인 두개 내 출혈로 사망했습니다.2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월
연구 C 었 무작위배정,이중맹검,평행한 그룹 임상 시험(29 혈우병 환자 A 또는 B 고 억제제 또는 취득한 억제제를 FVIII/수정 겪고,중요하거나 작은 외과 절차). 10 명의 환자는 수술 전,필요에 따라 수술 중,다음 48 시간 동안 2 시간마다 상처 폐쇄시부터 볼 루스 정맥 주사(35,000 그램/킬로그램,엔=15;또는 90,000 그램/킬로그램,엔=14)를 받았다. 추가 용량은 지혈을 유지하기 위해 추가 3 일까지 2 내지 6 시간마다 투여되었다. 최대 5 일의 이중 맹검 치료 후,필요한 경우 개방형 라벨 방식으로 치료를 계속할 수 있습니다(2-6 시간마다 90 그램/킬로그램). 효능은 수술 중 기간 동안,그리고 수술 후 상처 폐쇄 시간(시간 0)부터 5 일째까지 평가되었습니다.
각 시점에서의 효능 평가가 마지막 값 이월 접근법에 의해 표로 작성되었을 때(효과적인 지혈을 조기에 달성 한 연구를 완료 한 환자는”효과적”으로 계산되었고 치료 실패 또는 부작용으로 인해 중단 된 환자는 그 후 각 시점에서”비효율적”으로 계산되었다),5 일 이중 맹검 치료 기간이 끝날 때의 결과는 아래 표에 요약되어 있었다. 23 명의 환자가 만족스러운 지혈로 전체 연구(5 일 이중 맹검 기간 후 공개 라벨 기간 포함)를 성공적으로 완료했습니다.
연구 다: 용량의 비교는 효능에서 중요하고 작은 수술-LastValue 행*
| 번호의 효과적인(전자)/효과(I)응답에서 각 그룹 용량 | |||||||||||
| 큰 수술을 | 작은 수술 | ||||||||||
| 35 µg/kg (n= 5) |
90 µg/kg (n= 6) |
35 µg/kg (n=10) |
90 µg/kg (n=8) |
Total (n=29) |
|||||||
| E | 나 | E | 나 | E | 나 | E | 나 | 이자형 | 나는 | ||
| 수술 중 | 5 | 0 | 6 | 0 | 10 | 0 | 7 | 1 | 28 | 1 | |
| 수술 후 | |||||||||||
| 시간 | 0 | 5 | 0 | 6 | 0 | 8 | 2 | 6 | 2 | 25 | 4 |
| 8 | 4 | 1 | 5 | 1 | 9 | 1 | 7 | 1 | 25 | 4 | |
| 24 | 4 | 1 | 6 | 0 | 9 | 1 | 6 | 2 | 25 | 4 | |
| 48 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | |
| 일 | 3 | 2 | 3 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 |
| 4 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | |
| 5 | 3 | 2 | 5 | 1 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | |
| *초기 효과적인 지혈을 달성 하는 데 연구를 완료 하는 환자 후속 시간 포인트에서 효과적인 것으로 계산 했다 및 치료 실패 또는 부작용으로 인해 중단 환자 계산 했다 이후 시간 지점에서 효과가 없습니다. 효과적인 등급 만 성공적인 지혈로 계산되었습니다(“부분적으로 효과적인”등급은 계산되지 않았습니다). 10 명의 환자는 출혈이 해결되어 병원에서 퇴원했기 때문에 5 일까지 연구를 완료했습니다. 3 명의 환자는 효과 없는 치료 때문에 학문에서 떨어지고 1 명의 환자는 불리한 사건 때문에 학문을 떠났습니다. | |||||||||||
연구 결과,환자 수가 100 명 이상인 경우,환자 수가 100 명 미만인 경우,환자 수가 100 명 미만인 경우,환자 수 100 명 미만인 경우,환자 수 100 명 미만인 경우,환자 수 100 명 미만인 경우,환자 수 100 명 미만인 경우,환자 수 100 명 미만인 경우: 수술 범주
에 의한 투약 수술 전에,볼 루스 및 연속 주입 그룹 모두에 90 그램/킬로그램 볼 루스 용량을 투여 하였다. 볼 루스 주사 그룹은 시술 중 2 시간마다 그리고 처음 5 일 동안,그리고 나서 6 일째부터 10 일째까지 4 시간마다 볼 루스 주사를 받았다. 첫 번째 5 일 동안 연속 주입 및 6 일째부터 10 일째까지 25 일째의 주입. 24 시간 동안 2 개의 볼 루스 구조 용량을 허용 하였다.
볼 루스 주사(90,000 그램/킬로그램)및 연속 주입(50,000 그램/킬로그램/시간)치료 그룹은 상처 폐쇄에서 10 일까지 주요 수술에서 지혈을 달성하고 유지하는 데 비교 가능한 효능을 보였다. 연구 기간이 끝날 때 지혈을 달성하고 유지하는 전반적인 성공에 대한 글로벌 지혈 치료 평가의 경우,치료는 9 명의 환자(75%)에서 효과적이며 3 명의 환자(25%)에서 효과가없는 것으로 평가되었습니다.
각 시점에서의 효능 평가가 마지막 값 수행 접근법에 의해 표로 작성되었을 때(효과적인 지혈을 조기에 달성 한 연구를 완료 한 환자는 각 시점에서”효과적”으로 계산되었고,치료 실패로 인해 중단 된 환자는 그 후 각 시점에서”비효율적”으로 계산 됨),결과는 아래 표에 요약되어 있었다.연구:볼 루스 투약의 효능 대. 주요 수술에 지속적인 주입-이월 마지막 값*
| 각 용량 그룹의 유효(이자형)/비 효과(1) 반응 수 |
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| 이 경우,본 발명의 실시예에 따라,상기 제 1 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,상기 제 2 실시예에 따라,=12 | |||||
| 나는 | 나는 | 나는 | |||
| 수술 후 | |||||
| 시간 | 0 | 12 | 0 | 12 | 0 |
| 8 | 12 | 0 | 11 | 1 | |
| 24 | 12 | 0 | 10 | 2 | |
| 48 | 10 | 2 | 11 | 1 | |
| 72 | 9 | 3 | 11 | 1 | |
| 일 | 4 | 11 | 1 | 10 | 2 |
| 5 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 6 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 7 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 8 | 10 | 2 | 10 | 2 | |
| 9 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 10 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| *연구를 일찍 완료 한 환자는 지혈을 달성 한 후 효과적인 것으로 계산되었습니다. 시간 포인트 및 치료 실패로 인해 중단 한 환자는 후속 시간 포인트에서 비효율적 인 것으로 계산되었습니다. 8 명의 환자는 출혈이 해결되어 병원에서 퇴원했기 때문에 일찍 연구를 완료했습니다. 4 명의 환자가 비효율적 인 치료로 인해 연구를 중단했고 1 명의 환자는 부작용으로 묘사 된 관절염으로 인해 연구를 떠났습니다. | |||||
연구 결과,연구 결과는 환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수,환자 수.: 치료군
선천성 제 7 인자 결핍
에 의한 투약 데이터는 124 개의 출혈 에피소드,수술 또는 예방 요법에 대해 노보 세븐으로 치료 된 제 7 인자 결핍 환자 70 명을 대상으로 발표 된 문헌 및 내부 출처에서 수집되었습니다. 이 환자 중 32 명은 노보 노 디스크(43 개의 비 외과 적 출혈 에피소드,26 개의 수술)가 실시한 응급 및 자비로운 사용 시험에 등록되었습니다.; 출판 된 문헌에서 35 건이보고되었습니다(수술 20 건,비 수술 출혈 에피소드 10 건,제왕 절개 또는 질 출산 4 건,장기 예방 10 건,주문형 치료 1 건);3 건은 혈우병 및 혈전증 연구 학회(출혈 에피소드 9 건,수술 1 건)에 의해 유지되는 등록부에서 나왔습니다. 투여 량은 2-12 시간마다 투여 된 6-98 그램/킬로그램에서 범위였다(투여 량은 1 일 2 회에서 1 주일에 2 회까지 투여 된 예방을 제외하고). 환자는 평균 1-10 회 복용량으로 치료 받았다. 치료는 에피소드의 93%(시험 환자의 경우 90%,발표 된 환자의 경우 98%,중환자 실 등록 환자의 경우 90%)에서 효과적이었습니다(출혈이 중단되거나 치료가 의사에 의해 효과적이라고 평가되었습니다).
획득 된 혈우병
노보 노 디스크와 혈우병 및 혈전증 연구 학회 레지스트리에서 수행 한 자비로운 사용 프로그램의 4 가지 연구에서 데이터를 수집했습니다. 후천성 혈우병을 가진 총 70 명의 환자는 113 개의 출혈 에피소드,수술 또는 외상성 부상에 대해 노보 세븐(응고 인자 7 세(재조합))으로 치료되었습니다. 이 환자 중 61 명은 100 개의 출혈 에피소드(68 개의 비 외과 적 및 32 개의 외과 적 출혈 에피소드)가있는 자비로운 사용 프로그램에서 왔으며 9 명의 환자는 13 개의 출혈 에피소드(8 개의 비 외과 적,3 개의 외과 적 및 2 개의 에피소드가 다른 것으로 분류 됨). 다른 지혈제의 병용 사용은 안으로 생겼습니다 29/70 (41%); 13 (19%) 하나 이상의 지혈제를 받았습니다. 사용 된 가장 일반적인 지혈제는 항 섬유소 용해제,제 8 인자 및 활성화 된 프로트롬빈 복합체 농축 물이었다.
자비로운 프로그램을 사용하고 HTRS 레지스트리하지 않았을 선택하도록 설계된 용량이나 비선 효능이나 효능을 사용할 때 후 실패의 다른 지혈제(폐차처리). 용량 반응은 70-90 그램/킬로그램 범위의 용량에서 보이지 않았다.
<61 에서>90 까지의 용량을 투여받는 환자에 대한 투여군별 효능.
2. 부테나스,에스. :혈우병 혈액에서 제 7 인자 의존성 응고 메커니즘,혈액 2002;99:923-930. 허가와 함께 사용 혈액의 저작권 미국 사회를 그림.
3. 2015 년 11 월 1 일 :응고,혈액 응고 및 섬유소 용해의 세포 기반 모델에서 트롬빈 생성에 대한 제 10 인자 수준의 영향 및 활성화 된 제 7 인자의 응고 효과 2000;11(1):3-7.
5. 이 경우,제 2 형 및 제 2 형은 제 2 형 및 제 2 형은 제 2 형 및 제 2 형 제 2 형은 제 2 형 및 제 2 형 제 2 형 제 2 형 제 2 형 제 2 형 제 2 형 제 2 형 제 2 형 제 2 형 제 2 형 제 2 형 제 2 형 제 2 형 제 2 형 제 2 형 제 2 형 제 2 형 제 2 형 제 2 형 제 2 형 제
6. 100000000000 :재조합 제 7 인자,혈액 응고 및 섬유소 용해에 대한 임상 경험 1998;9:119-128.
7. 관절 및 근육 출혈 에피소드에서 재조합 인자 7 세,지혈 1996;26(보조 1):135-138.
9. 2014 년 11 월 1 일 :혈우병 환자에서 관절,근육 및 점막 피부 출혈의 치료에서 재조합 인자 7 의 두 가지 용량 수준의 무작위 이중 맹검 비교 에이 과 비,억제제 유무에 관계없이 혈우병 1998;4:790-798.
10. 샤피로: 1998;80:773-778.