Kronisk lymfocytisk leukæmi med Deletion 17P: nye behandlingsmuligheder
kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL) er den mest almindelige leukæmi hos voksne i USA, hvor mere end 16.000 mennesker forventes at blive diagnosticeret med CLL i 2012. De fleste patienter med CLL kræver ikke behandling ved diagnose. Forskellige genetiske / molekylære markører til at hjælpe med prognosticering er blevet etableret og valideret og anvendes rutinemæssigt i klinisk praksis. Disse omfatter muterende status for Immunoglobulinvariabel tung kæde (IGVH), muteret immunoglobulinkædeassocieret protein 70 (AP-70)−ekspression og CD38-ekspression. Tilstedeværelsen af deletion 17P, vurderet enten ved konventionel cytogenetik eller, mere almindeligt, ved interfase fluorescerende in situ hybridisering (FISH), er forbundet med de værste kliniske resultater hos patienter med CLL. I den aktuelle udgave af onkologi giver Drs. Stephens og Byrd et omfattende overblik over problemerne vedrørende behandling af patienter med CLL forbundet med sletning 17P.
patienter med deletion 17P-eller TP53-genmutation har dårlige resultater med konventionelle kemoimmunoterapiregimer såsom FCR (fludarabin-cyclophosphamid-rituksimab ), delvis på grund af manglende vildtype p53-funktion, en vigtig vej til mediering af cytotoksiciteten af purinanaloger. I det randomiserede frontlinie FC (fludarabin-cyclophosphamid) vs FCR tysk forsøg, kun 1 af de 22 patienter med deletion 17P (5%) i FCR-armen opnåede komplet remission (CR), og median progressionsfri overlevelse (PFS) i den arm var kun 11,3 måneder. Ingen af de 8 patienter med deletion 17P opnåede CR, og median PFS var kun 7,9 måneder.
disse resultater understreger behovet for nye ledelsesstrategier for denne patientgruppe. En strategi ville være at overveje” tidlig behandling ” for patienter med sletning 17P, med det mål at forsinke sygdomsprogression. Denne strategi undersøges i øjeblikket i flere potentielle kliniske forsøg, der anvender behandlingsregimer såsom FCR, lenalidomid (Revlimid), Alemtuumab (Campath), ofatumumab (Arcerra) og andre. Disse forsøg inkluderer patienter med højrisiko-CLL-en kategori, der inkluderer dem med sletning 17P, men som ikke er begrænset til patienter med sletning 17P. indtil resultaterne af disse forsøg er tilgængelige, er den nuværende standard for pleje af patienter med CLL i tidligt stadium og sletning 17P fortsat opmærksom ventetid.
som tidligere nævnt er behandling med kemoimmunoterapi til patienter med CLL og deletion 17P suboptimal. I et forsøg på at forbedre resultaterne er mange lægemidler, enten som enkeltmidler eller i kombination, blevet undersøgt. Disse omfatter kortikosteroider, ofatumumab, lenalidomid og for nylig B-cellereceptor (BCR)-hæmmere. Resultater med enkeltstof, et humaniseret monoklonalt antistof mod CD52, har lignet resultater set med FCR-regimen. Hillmen et al. gennemførte en randomiseret undersøgelse af alemtucab og chlorambucil og rapporterede en median PFS på 10,7 måneder i alemtucab-armen for patienter med deletion 17P (n = 11). Disse resultater svarer til dem i det randomiserede tyske FCR vs FC-forsøg, hvor median PFS for patienter med deletion 17P (n = 22) i FCR-armen var 11,3 måneder. Nyligt rapporterede resultater fra cll206-studiet fra Det Forenede Kongerige viste, at brugen af højdosis-pulsmethylprednisolon (HDMP) var forbundet med en høj CR-rate på 65% for tidligere ubehandlede patienter (n = 17), men med en median PFS på kun 18,3 måneder. I modsætning til single-agent alemlumab, som har begrænset aktivitet hos patienter med signifikant adenopati, var kombinationen af ALEMLUMAB og HDMP i cll206-studiet lige så effektiv hos patienter med signifikant lymfadenopati som hos dem uden dette fund.
BCR-hæmmere viser lovende tidlige resultater hos patienter med CLL. I et fase Ib/II-studie af Bruton tyrosinkinase (BTK) – hæmmeren ibrutinib sås en responsrate på 65% hos de 20 patienter med deletion 17P i den recidiverende / refraktære kohorte. Dette er en imponerende responsrate for denne gruppe patienter, som ellers ville have en dyster prognose. Den estimerede 18-måneders PFS var 87,7% for hele populationen (420 mg dosiskohorte), og dette fund var det samme på tværs af alle cytogenetiske risikogrupper. I den ældre ubehandlede patientkohorte i denne undersøgelse havde 2 af de 31 patienter deletion 17P, og begge opnåede et respons. Ibrutinib med bendamustin/rituksimab hos patienter med recidiverende/refraktær CLL. Af de 30 patienter i denne undersøgelse havde 7 deletion 17P, og 5 af disse 7 patienter (71%) responderede, inklusive 1 patient, der opnåede CR. Det er således sandsynligt, at BCR-hæmmere snart vil blive en integreret del af CLL-behandling, herunder for patienter med højrisiko-CLL, såsom dem med deletion 17P.
allogen stamcelletransplantation (alloSCT) forbliver den anbefalede strategi for patienter med deletion 17P, der opnår en CR. Fordi de fleste patienter med CLL er ældre end 60 år på diagnosetidspunktet, anvendes typisk konditioneringsregimer med reduceret intensitet. Den foretrukne tilgang var indtil for nylig, at alle patienter med CLL og deletion 17P skulle have udført humant leukocytantigen (HLA) typning og donorsøgning initieret på tidspunktet for behandlingsstart i forventning om alloSCT i første CR. Men med den demonstrerede aktivitet af ibrutinib hos patienter med deletion 17P bliver denne strategi sat i tvivl.
det er også kendt, at ikke alle patienter med CLL og deletion 17P har dårlige kliniske resultater. Der er tilfælde af patienter med deletion 17P, der overlever i mere end 10 år uden nogen behandling. Faktorer, der er forbundet med længere tid til første behandling hos dem med deletion 17P, inkluderer muteret IGVH, Rai stadium 0-sygdom, Pri22-mikroglobulin < 2 gange den øvre grænse for normal og AP-70 negativitet. Patienter med CLL og deletion 17P, der opfylder disse kliniske kriterier, drager muligvis ikke fordel af aggressive behandlingsstrategier.
vi lykønsker Dr. Byrd og Dr. Stephens for den fremragende gennemgang af kliniske data vedrørende patienter med sletning 17P, og vi håber, at nyere terapier, såsom BCR-hæmmere, vil forbedre resultaterne for disse patienter markant.
finansiel oplysning:Dr. O ‘ Brien har modtaget forskningsstøtte fra Pharmacyclics. Dr. Jain har ingen væsentlig økonomisk interesse eller andet forhold til producenterne af produkter eller udbydere af nogen tjeneste, der er nævnt i denne artikel.
1. Gribben JG, O ‘ Brien S. opdatering om behandling af kronisk lymfocytisk leukæmi. J Clin Oncol. 2011;29:544-50.
2. D, Martinus P, vade R, et al. Mutationsstatus for TP53-genet som en forudsigelse for respons og overlevelse hos patienter med kronisk lymfocytisk leukæmi: resultater fra LRF CLL4-forsøget. J Clin Oncol. 2011;29:2223-9.
3. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Robson G, et al. Tilsætning af fludarabin og cyclophosphamid til patienter med kronisk lymfatisk leukæmi: et randomiseret, åbent fase 3-studie. Lancet. 2010;376:1164-74.
4. Tam CS, O ‘ Brien S, med et al. Langsigtede resultater af fludarabin -, cyclophosphamid-og rituksimab-regimen som indledende behandling af kronisk lymfocytisk leukæmi. Blod. 2008;112:975-80.
5. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustin i kombination med rituksimab til tidligere ubehandlede patienter med kronisk lymfatisk leukæmi: et multicenter fase II-forsøg med den tyske studiegruppe for kronisk lymfocytisk leukæmi. J Clin Oncol. 2012;30:3209-16.
6. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtucumab sammenlignet med chlorambucil som førstelinjebehandling for kronisk lymfocytisk leukæmi. J Clin Oncol. 2007;25:5616-23.
7. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, et al. I kombination med methylprednisolon er et meget effektivt induktionsregime for patienter med kronisk lymfocytisk leukæmi og deletion af TP53: endelige resultater af National Cancer Research Institute CLL206 forsøg. J Clin Oncol. 2012;30:1647-55.
8. O ‘ Brien S, Burger JA, Blum KA, et al. Bruton ‘ s tyrosinkinase (BTK) hæmmer PCI-32765 inducerer holdbare reaktioner i recidiverende eller refraktær (R/R) kronisk lymfocytisk leukæmi/lille lymfocytisk lymfom (CLL/SLL): opfølgning af en fase Ib/II-undersøgelse. American Society of Hematology årlige møde Abstracts. 2011: abstrakt 983.
9. O ‘ Brien S, Furman R, Coutre s, et al. Bruton ‘ s tyrosinkinasehæmmer ibrutinib er meget aktiv og tolerabel hos patienter med recidiverende eller refraktær behandling og behandling-na-kursiv CLL, opdaterede resultater af en fase Ib/II-undersøgelse. Europæisk Hæmatologi Møde Årlige Abstracts. 2012: abstrakt 542.
10. Brun J, Barrientos J, Flinn I, et al. Bruton ‘ s tyrosinkinase (BTK) – hæmmer ibrutinib kombineret med bendamustin og rituksab er aktiv og tolerabel hos patienter med recidiverende/refraktær CLL, foreløbige resultater af et fase Ib/II-studie. Europæisk Hæmatologi Møde Årlige Abstracts. 2012: abstrakt 543.
11. Bedste og, Gardiner AC, Davis et al. En delmængde af Binet Stadium a CLL-patienter med TP53-abnormiteter og muterede IGHV-gener har stabil sygdom. Leukæmi. 2009;23:212-4.
12. Tam CS, Shanafelt TD, et al. De novo deletion 17p13.1 kronisk lymfocytisk leukæmi viser signifikant klinisk heterogenitet: M. D. Anderson og Mayo Clinic erfaring. Blod. 2009;114:957-64.