Membranresistens
ionisk grundlag for tidlige Efterdepolariseringer
plateauet for handlingspotentialet er en tid med høj membranresistens (dvs.membranledningsevne til alle ioner falder til temmelig lave værdier), når der er lidt strømstrøm. Derfor kan små ændringer i repolariserende eller depolariserende strømme have dybe virkninger på handlingspotentialets varighed og profil. Normalt er netmembranstrømmen i fase 2 og 3 udadvendt. Enhver faktor, der forbigående skifter nettostrømmen i indadgående retning, kan potentielt overvinde og vende repolarisering og føre til EADs. Et sådant skift kan opstå som følge af blokering af den udadgående strøm, båret af Na+ eller Ca2+ på det tidspunkt eller forbedring af den indadgående strøm, for det meste båret af K+ på det tidspunkt.1
EADs er blevet klassificeret som fase 2 (forekommer på plateau-niveauet af membranpotentiale) og fase 3 (forekommer under fase 3 af repolarisering; se Fig. 3-4). De ioniske mekanismer i fase 2 og fase 3 EADs og opstød af de handlingspotentialer, de fremkalder, kan variere.1 ved de depolariserede membranspændinger i fase 2 inaktiveres Na+ kanaler; derfor er ICaL og Na+-Ca2+ vekslerstrømmen de største strømme, der potentielt er ansvarlige for EADs. Spænding steady-state aktivering og inaktivering af L-Type Ca2+ kanaler er sigmoidal, med et aktiveringsområde over -40 til +10 mV (Med et halvt aktiveringspotentiale nær -15 mV) og et halvt inaktiveringspotentiale nær -35 mV. Imidlertid fører en lindring af inaktivering for spændinger, der er positive til 0 mV, til en U-formet spændingskurve til steady-state inaktivering. Overlapning af de spændingsafhængige inaktiverings-og aktiveringsrelationer i steady state definerer en “vindue”-strøm nær handlingspotentialets plateau, inden for hvilken overgange fra lukkede og åbne tilstande kan forekomme. Da handlingspotentialet repolariseres ind i vinduesområdet, øges ICaL og kan potentielt være tilstrækkeligt til at vende repolarisering og således generere EAD-opstrømmen (Fig. 3-7).23
hjerte-na+ – Ca2+ – veksleren udveksler tre Na+ – ioner for en Ca2+ – ion; retningen er afhængig af Na+ – og Ca2+ – koncentrationerne på de to sider af membranen og den transmembrane potentielle forskel. Ved drift i fremadgående tilstand genererer denne veksler en netto Na+ tilstrømning og derved modstår repolarisering. Stigningen i vinduet ICaL øger yderligere Na+-Ca2+ veksleren, hvilket muligvis Letter EAD-dannelse og øger sandsynligheden for et EAD-udløst handlingspotentiale.23
EAD ‘ er, der forekommer sent i repolarisering, udvikler sig ved membranpotentialer mere negative end -60 mV i atrielle, ventrikulære eller Purkinje-celler, der har normale hvilepotentialer. Normalt forskyder en netto udadgående membranstrøm membranpotentialet gradvist i en negativ retning under fase 3-repolarisering af handlingspotentialet. På trods af færre data er det blevet foreslået, at strøm gennem Na+-Ca2+ – veksleren og muligvis INa kan deltage i aktiveringen af fase 3 EADs. Ikke desto mindre blev dette koncept stillet spørgsmålstegn ved en undersøgelse, der antydede, at Fase 2 EADs ser ud til at være ansvarlig for at inducere fase 3 EADs gennem elektrotoniske interaktioner, og at en stor spændingsgradient relateret til heterogen repolarisering er afgørende for fase 3 EADs.23,24
opstødene af handlingspotentialerne fremkaldt af fase 2 og fase 3 EADs er også forskellige.1 Fase 2 EAD-udløst handlingspotentiale upstrokes medieres udelukkende af Ca2 + strømme. Selv når disse udløste handlingspotentialer ikke formerer sig, kan de i det væsentlige overdrive heterogenitet i tidsforløbet for repolarisering af handlingspotentialet (et nøglesubstrat til genindtræden), fordi EAD ‘ er forekommer lettere i nogle regioner (f.eks. Handlingspotentialer udløst af fase 3 EADs stammer fra mere negative membranspændinger. Derfor kan opstødene være forårsaget af Na+ og Ca2+ strømme og er mere tilbøjelige til at formere sig.
under visse betingelser, når en EAD er stor nok, fører faldet i membranpotentiale til en stigning i Netto indad (depolariserende) strøm, og et andet opstød eller et handlingspotentiale udløses før fuldstændig repolarisering af den første. Det udløste handlingspotentiale kan også efterfølges af andre handlingspotentialer, der alle forekommer på det lave niveau af membranpotentiale, der er karakteristisk for plateauet eller på det højere niveau af membranpotentiale i senere fase 3 (Fig. 3-8). Den vedvarende rytmiske aktivitet kan fortsætte i et variabelt antal impulser og afsluttes, når repolarisering af det initierende handlingspotentiale returnerer membranpotentiale til et højt niveau. Når repolarisering forekommer, sænkes hastigheden for den udløste rytme, fordi hastigheden er afhængig af niveauet af membranpotentiale. Nogle gange kan repolarisering til det høje niveau af membranpotentiale muligvis ikke forekomme, og membranpotentialet kan forblive på plateau-niveauet eller på et niveau mellem plateau-niveauet og hvilepotentialet. Den vedvarende rytmiske aktivitet kan derefter fortsætte på det reducerede niveau af membranpotentiale og antager egenskaberne ved unormal automatik. I modsætning til automatiske rytmer uden det initierende handlingspotentiale kan der imidlertid ikke være nogen udløste handlingspotentialer.
de udløste handlingspotentialers evne til at formere sig er relateret til niveauet af membranpotentiale, hvor det udløste handlingspotentiale opstår. Jo mere negativt membranpotentialet er, jo flere Na+ kanaler er tilgængelige til aktivering, jo større tilstrømning af Na+ ind i cellen i fase 0, og jo højere ledningshastighed. Ved mere positive membranpotentialer på plateauet (fase 2) og tidligt i fase 3 inaktiveres de fleste Na+ – kanaler stadig, og de udløste handlingspotentialer har sandsynligvis opstød forårsaget af den indre ICaL. Derfor har disse udløste handlingspotentialer langsomme slagtilfælde og er mindre i stand til at formere sig. Øget spredning af repolarisering Letter fase 2 EADs evne til at udløse formerende ventrikulære reaktioner.24
en grundlæggende betingelse, der ligger til grund for udviklingen af EADs, er aktionspotentialforlængelse, som manifesterer sig på overfladen EKG ved KVT-forlængelse. Hypokalæmi, hypomagnesæmi, bradykardi og medikamenter kan disponere for dannelsen af EADs, altid i forbindelse med forlængelse af handlingspotentialets varighed; lægemidler er den mest almindelige årsag. Antiarytmika i klasse IA og III forlænger virkningspotentialets varighed og KT-intervallet, virkninger, der er beregnet til at være terapeutiske, men som ofte forårsager proarytmi. Nogle nonsedating antihistaminer og nogle antibiotika kan også forlænge handlingspotentialets varighed og prædisponere for EAD-medierede udløste arytmier, især når der er forbundet hypokalæmi, bradykardi eller begge dele. Nedsat ekstracellulær k+ – koncentration nedsætter paradoksalt noget membran IK (især IKr) i den ventrikulære myocyt. Dette fund forklarer, hvorfor hypokalæmi forårsager forlængelse af handlingspotentiale og EADs. EAD-medieret udløst aktivitet ligger sandsynligvis til grund for initiering af det karakteristiske polymorfe VT, torsades de pointes, set hos patienter med medfødte og erhvervede former for langt KT-syndrom (se Kapitel 31). Selvom dannelsen af ventrikulære arytmier hos disse patienter stadig er uklar, kan markant transmural spredning af repolarisering skabe et sårbart vindue til udvikling af genindtræden. Ead ‘ er, der stammer fra disse regioner, kan ligge til grund for de for tidlige komplekser, der initierer eller opretholder takykardien.1 strukturel hjertesygdom såsom hjertehypertrofi og svigt kan også forsinke ventrikulær repolarisering—såkaldt elektrisk ombygning-og disponere for arytmier relateret til abnormiteter ved repolarisering. Abnormiteterne ved repolarisering ved hypertrofi og svigt forstørres ofte ved samtidig lægemiddelbehandling eller elektrolytforstyrrelser.
EAD ‘ er modsættes af ATP-afhængige k+-kanal (IKATP) – åbnere (pinacidil, cromakalim, rimakalim og nicorandil), magnesium, alfa-adrenerg blokade, tetrodotoksin, nitrendipin og antiarytmiske lægemidler, der forkorter handlingspotentialet (f.eks. Alfa-adrenerg stimulering kan forværre EADs.
det blev traditionelt antaget, at EADs i modsætning til DADs ikke afhænger af en stigning i intracellulær Ca2+; i stedet er aktionspotentiel forlængelse og reaktivering af depolariserende strømme grundlæggende for deres produktion. Nyere eksperimentelle beviser antydede et tidligere ikke-værdsat indbyrdes forhold mellem intracellulær Ca2+ loading og EADs. Cytosoliske Ca2 + niveauer kan stige, når handlingspotentialer forlænges. Denne situation ser igen ud til at forbedre ICaL (muligvis via Ca2+-calmodulin-kinaseaktivering), hvilket yderligere forlænger handlingspotentialets varighed såvel som tilvejebringelse af den indre strøm kørende EADs. Intracellulær Ca2 + belastning ved aktionspotentiel forlængelse kan også øge sandsynligheden for DADs. Sammenhængen mellem intracellulær Ca2+, DADs og EADs kan være en forklaring på følsomheden af hjerter, der er Ca2+ belastet (f.eks. i iskæmi eller kongestiv hjertesvigt) for at udvikle arytmier, især ved eksponering for handlingspotentialeforlængende lægemidler.