Metotreksat til inflammatoriske tarmsygdomme – nye udviklinger

abstrakt

Metotreksat (MTKS) er en etableret terapi til patienter med steroidafhængig Crohns sygdom (CD). TNF anvendes også ofte i kombination med anti-TNF-midler til at undertrykke anti-lægemiddel antistofdannelse. Det er tidligere blevet antydet, at MTK mangler nogen klinisk effektivitet hos patienter med ulcerøs colitis (UC); nyere data modsiger dog i det mindste delvist denne antagelse. Den følgende gennemgang vil diskutere de seneste data for brugen af MTK i CD, UC og i kombination med anti-TNF-midler.

Karl 2016 S. Karger AG, Basel

introduktion

i 1989, Kosarek et al. i 21 patienter med refraktær Crohns sygdom (CD) eller ulcerøs colitis (UC). Det tog yderligere 6 år at bekræfte den kliniske effekt af MTK som induktionsregime og endnu 13 år som vedligeholdelsesbehandling hos patienter med CD. To skelsættende forsøg med den nordamerikanske Crohns studiegruppe efterforskere offentliggjort i 1995 og 2000 fastslog, at 25 mg MTKS givet intramuskulært en gang om ugen til induktion og 15 mg MTKS givet intramuskulært en gang om ugen til vedligeholdelse var mere effektiv end placebo til forbedring af kliniske symptomer og reduktion af krav til prednison . Stadig i den sidste 20 flere år, MTK er sjældent blevet brugt til behandling af CD på trods af robust klinisk bevis som illustreret ved lave receptpligtige satser i store forsikringsdatabaser . Dette er forbløffende i betragtning af, at MTK er en generisk medicin og en af de meget få rimeligt prissat lægemidler med en dokumenteret klinisk værdi i behandlingen af steroid-afhængige CD. Mulige årsager til den manglende succes med at inkorporere MTK i den rutinemæssige CD-behandlingsalgoritme kan være behovet for subkutan (s.c. 20%), hvis patienten ikke behandles med samtidig medicin mod kvalme og manglen på yderligere sikre prospektive undersøgelser på CD. Men for nylig er MTK-terapi blevet mere på mode hos pædiatriske patienter og undersøges også som en potentiel terapeutisk tilgang hos patienter med UC .

MTK – behandling hos pædiatriske og voksne CD-patienter-nye Data

siden de første rapporter om en øget frekvens af hepatosplenisk lymfom (HDSTCL) ved indstilling af en kombinationsbehandling af et thiopurin med et anti-TNF-middel hos unge mænd i 2006 har mange pædiatriske centre reduceret brugen af asathioprin (ASA) eller 6-mercaptopurin (6-MP) hos pædiatriske patienter . Ifølge en nylig multicenterundersøgelse, siden 2006, opstod der en signifikant tendens mod den foretrukne anvendelse af MTKS som en førstelinjeimmunmodulator (fig. 1) .

monoterapi hos pædiatriske CD-patienter har vist sig at være en succes med at inducere steroidfri remission og efterfølgende opretholde denne remission hos cirka 65% af patienterne i løbet af de næste 5 år . Derfor er det meget sandsynligt, at et betydeligt antal pædiatriske patienter vil overgå til voksne udbydere i de næste år, mens de er i remission ved langvarig MTK-behandling. I dette scenario vil der sandsynligvis opstå spørgsmål om langvarig toksicitet, specifikt vedrørende levertoksicitet. I øjeblikket anbefales leverbiopsier kun ved indstilling af reproducerbare forhøjelser af leverfunktionstest; leverfibrose eller cirrose kan dog også udvikle sig i fravær af unormale leverværdier . Således ville en ikke-invasiv metode til overvågning af patienter i langvarig MTK-behandling være ønskelig. Muligheder for at overvåge for levertoksicitet på en ikke-invasiv måde kan være brugen af forbigående elastografi (Fibroscan) . I øjeblikket er der imidlertid ingen langsgående undersøgelser, der evaluerer denne teknologi .

mens nytten af MTKS hos voksne i det første år er blevet analyseret i flere undersøgelser, har tilgængeligheden kontinuerlige effektdata ud over 1 års behandlingsvarighed været knappe . Hausmann et al. udført en metaanalyse af 4 undersøgelser, herunder 267 CD-patienter med langvarig opfølgning . 30% over en 3-årig periode (fig. 2), hvilket synes at være i modstrid med de ovennævnte rapporterede resultater hos pædiatriske patienter. Et lignende fald på lidt over 40% af vedvarende klinisk fordel fra 63 Til 47% og 20% i henholdsvis år 1, 2 og 5 efter behandlingsstart rapporteres i en multicenteranalyse fra Holland . Endnu højere tab af responsrater er beskrevet i en mindre undersøgelse fra et enkelt center i England med ophør af klinisk fordel hos 70% af patienterne over en 3-årig periode . Flere faktorer kan have indflydelse på den langsigtede effektivitet af MTKS i CD inklusive overholdelse af medicin, lavere og ineffektive vedligeholdelsesdoser af MTKS eller endnu udefinerede flugtmekanismer i immunsystemet, hvilket fører til gentagelse af tarmbetændelse på trods af igangværende immunsuppressiv terapi.

nye data for kombinationsbehandling

AC/6-MP og MTK synes at være lige så effektive til at undertrykke antistofdannelse og bevare højere dalniveauer . Efterfølgende undersøgelsen af biologiske og Immunmodulatornaive patienter i CD (SONIC) undersøgelse afslørede en større klinisk effektivitet af en kombinationsmetode af IFKS og Asa sammenlignet med IFKS alene . En væsentlig faktor for den øgede effektivitet af en kombinationsmetode antages at være en lavere sandsynlighed for dannelse af anti-IFKS-antistof og højere IFKS-dalniveauer. Imidlertid synes de aktuelt tilgængelige data om en klinisk fordel ved kombinationsbehandling ikke at være så overbevisende for andre anti-TNF-midler end IFKS. Kombinationsbehandling synes at forlænge den langsigtede effekt af alle FDA-godkendte anti-TNF-midler hos patienter med reumatoid artrit . I øjeblikket er der mangel på prospektive eller store retrospektive analyser hos patienter med IBD, der beskriver en stigning i kort – eller langtidseffektiviteten og holdbarheden af en kombinationsbehandling af ASA/6-MP eller MTKS med et af de humaniserede anti-TNF-antistoffer adalimumab, certolisumab og golimumab . Desuden bidrog resultaterne af den nyligt offentliggjorte undersøgelse ‘kombinationen af Vedligeholdelsesforsøg (COMMIT)’ ikke til yderligere at belyse det vigtige spørgsmål om en mono versus en kombinationsmetode i forbindelse med biologisk terapi . COMMIT afslørede, at tilsætningen af MTKS til IFKS fører til en signifikant undertrykkelse af antistofdannelse til IFKS og højere dalniveauer i serum IFKS sammenlignet med IFKS monoterapi. I modsætning til SONIC korrelerede disse serologiske resultater ikke med en forbedring af det kliniske resultat i løbet af 50 ugers varighed af forpligtelsen. Årsagerne til forskellene mellem COMMIT og SONIC kan kun spekuleres i, men flere faktorer, som kunne have påvirket de divergerende resultater i begge forsøg, er blevet foreslået . Disse inkluderer forskellig sygdomsvarighed før optagelse i forsøget i SONIC versus COMMIT (2,2 vs. 9 år), forskellige inklusionskriterier med hensyn til tidligere eksponering for immunsuppressiv medicin og samtidig steroidbehandling og ‘dobbelt’ terapi i SONIC versus ‘triple’ terapi i COMMIT (initial steroid taper + enkelt steroidapplikation før hver IFKS-infusion). I modsætning til SONIC-fundene antydede en nylig undersøgelse, der undersøgte fordelen ved at fortsætte ASA eller 6-MP ved start af anti-TNF-midler (IF eller adalimumab) i indstillingen af step-up-terapi, en højere risiko for opportunistiske infektioner, men ingen klinisk fordel ved en kombinationsbehandling . Data fra et stort pædiatrisk register afslørede for nylig, at hos drenge var den samlede holdbarhed af IFKS-behandling med samtidig MTKS i 6 måneder efter start af IFKS signifikant bedre end med samtidig thiopuriner . På nuværende tidspunkt er der ingen fast konklusion med hensyn til spørgsmålet ‘Hvilken er den bedre kombinationsterapi med IFKS MTKS eller ASA/6-MP?’kan trækkes . Måske kan et nyligt finansieret pragmatisk forsøg, der har til formål at sammenligne effektiviteten af anti-TNF alene eller i kombination med oral MTK (http://www.pcori.org/research-results/2015/anti-tnf-monotherapy-versus-combination-therapy-low-dose-methotrexate), bidrage til yderligere at klarlægge MTK ‘ s rolle i sin rolle som anti-TNF supplerende terapi. I kliniske studier er der desuden behov for yderligere undersøgelse af den rolle, som AC/6-MP eller MTK spiller i kombination med de andre godkendte anti-TNF – midler – adalimumab, certolisumab og golimumab. 15 mg) har den samme kliniske effekt som den højere dosis af MTKS i kombinationsbehandling? Ved opretholdelse af remission hos patienter med CD synes 15 mg mtks s.c. at være ringere end 25 mg, men i kombinationsbehandling kan dette være anderledes. Har ansøgningsmetoderne indflydelse på effektiviteten og holdbarheden af kombinationsterapi (s.c. vs. oral)? Monoterapi er mere effektiv, hvis den anvendes s.C. derefter oralt, men igen har dette muligvis ikke indflydelse på indstillingen af kombination med anti-TNF . En nylig retrospektiv kortanmeldelse på et tertiært plejecenter i USA behandlede begge spørgsmål . Undersøgelsen omfattede 88 IBD-patienter (74% CD, 22% UC, 4% ubestemt colitis) i anti-TNF-behandling (49% i adalimumab, 40% i IFKS og 11% i certolisumab), som også blev behandlet med samtidig behandling med MTK. Resultaterne viste, at patienter i doser >12,5 mg/uge havde en højere sandsynlighed for at forblive i klinisk remission end patienter i lavere doser, og der var også en tendens til højere effekt af parenteral versus oral anvendelse. Resultaterne af undersøgelsen er meget interessante, men det samlede antal inkluderede patienter er lille, især i betragtning af de mange analyser (3 forskellige underliggende sygdomsbetingelser – CD, UC, ubestemt colitis; 3 forskellige anti-TNF-regimer, forskellige MTK-doser og applikationsregime). Det er klart, at der er behov for mere forskning i denne retning. Det faktum, at doser på 12,5 mg MTKS om ugen kan være for lave til at have nogen signifikant klinisk effekt, understøttes af endnu en retrospektiv analyse af holdbarheden af IFKS-behandling . I denne enkelt centeranalyse inklusive pædiatriske patienter var doser < 10 mg/uge ineffektive, da der ikke blev observeret nogen forskel i resultatet mellem børn i kombinationsbehandling med IFKS/MTKS sammenlignet med dem, der fik monoterapi med IFKS.

er det terapeutisk effektivt ?

en multicenterundersøgelse instrueret af Oren et al. 12,5 mg oralt om ugen sammenlignet med placebo hos 67 patienter med mindst moderat aktiv UC i begyndelsen af 1990 ‘ erne. behandlingsvarigheden var 9 måneder; 5-aminosalicylater (5-ASA) og steroider fik lov til at fortsættes under undersøgelsen efter den behandlende læge skøn, og de primære resultatmål var andelen af patienter, der kom ind i første remission, tid til at nå denne remission og vedligeholdelse af remission. Der var ingen signifikante forskelle mellem grupperne med hensyn til de primære resultater, Månedlig steroidbrug, klinisk Mayo-score eller slimhindeheling. På trods af de positive resultater af 3 andre meget små prospektive undersøgelser, som også havde betydelige kvalitative svagheder, resultaterne fra Oren et al. førte til den konklusion, at MTKS er ineffektiv i behandlingen af UC . Imidlertid antyder data fra det nyligt præsenterede METEOR-forsøg (sammenligning af MTK vs. placebo i kortikosteroidafhængig ulcerøs colitis) en signifikant klinisk effekt til at inducere steroidfri remission . Formålet med dette forsøg var undersøgelsen af s.C. anvendt MTKS 25 mg / uge som et induktionsregime over 16 uger. 42,0 vs. 23,5%, p < 0,04), da efterforskerne netop analyserede den kliniske effekt eksklusive sigmoidoskopiresultaterne (fig. 3). Det primære slutpunkt var imidlertid et kombineret slutpunkt for den kliniske og endoskopiske Mayo-score med en total score på 2 og ingen vare > 1, komplet steroidudtagning med et tvunget steroidtilspidsende regime og intet behov for andre immunsuppressiva, anti-TNF eller colectomy i uge 16. Med tilføjelsen af endoskopiresultaterne savnede undersøgelsen det primære slutpunkt (fig. 3). Interessant nok var fraværet af rektal blødning og normalisering af afføringsfrekvens, begge resultater, der normalt betragtes som en surrogatmarkør for slimhindeheling, signifikant bedre hos patienter på MTKS end dem på placebo (fig. 4) . Samlet set var undersøgelsen sandsynligvis understyrket, da efterforskerne havde antaget, at MTK ville have en 45% Sandsynlighed for steroidfri remission, hvilket er bedre end nogen aktuelt tilgængelige lægemidler til behandling af UC. Andre begrænsninger af METEORDESIGNET omfatter inkludering af patienter med klinisk og/eller endoskopisk inaktiv sygdom (men er steroidafhængig) og fraværet af central læsning af endoskopiscore. For at sætte METEOR-resultaterne i perspektiv sammenlignede den randomiserede prospektive undersøgelse med monoterapi og kombinationsterapi (SUCCESFORSØG) havde et lignende slutpunkt som METEOR og demonstrerede steroidfri remission for henholdsvis 24, 22 og 40% af patienterne . Det bemærkes, at SUCCESUNDERSØGELSESPOPULATIONEN adskiller sig markant fra METEOR, da kun anti-TNF-og Asa-patienter eller patienter, der havde stoppet ASA mindst i 3 måneder før undersøgelsen blev inkluderet.

i øjeblikket er en anden undersøgelse, som er sponsoreret af National Institute of Health og udført af Crohns og Colitis Foundation of America – Clinical Research Alliance, analyserer effektiviteten af MTKS til opretholdelse af steroidfri remission og er i øjeblikket i gang (randomiseret, dobbeltblind, prospektiv forsøg, der undersøger effektiviteten af MTKS til induktion og vedligeholdelse af steroidfri remission i ulcerøs colitis (Metotreksat respons i behandling af UC – MERIT-UC); ClinicalTrials.gov, NCT01393405). Denne undersøgelse følger et tilbagetrækningsdesign svarende til landemærke CD MTK vedligeholdelsesundersøgelse af Feagan et al. . Patienter, der havde undladt mindst en tidligere UC-behandling (5-ASA, ASA/6-MP, anti-TNF eller vedolisumab og/eller er steroidafhængige) behandles med open label 25 mg s.C. pr.uge med en samtidig steroidtilspidsning (fig. 5). Steroid taper skal være færdig i uge 12. Hvis patienterne reagerer eller er i remission i uge 16, randomiseres de til placebo eller fortsættelse af MTK-behandling i yderligere 32 uger. Interims-resultater er tilgængelige for de første 96 patienter, der har gennemført de 16 uger. Tredive procent af patienterne på open label var i klinisk remission defineret ved en klinisk Mayo-score på 2, og 50% af alle patienter, der startede på MTK, var i klinisk respons defineret som fald i den kliniske Mayo-score på 2-point og mindst et fald på 25% fra Mayo-score ved baseline. Merit-UC-forsøget er stadig i gang, og de endelige resultater af den placebokontrollerede vedligeholdelsesfase forventes inden 2017.

Resume

MTK bliver det foretrukne immunsuppressive middel i behandlingen af pædiatrisk CD enten som mono eller i kombinationsbehandling med biologiske lægemidler. Den langsigtede effekt hos pædiatriske og voksne patienter synes at være sammenlignelig med ASA/6-MP terapi. I kombinationsbehandling med anti-TNF-midler har MTKS samme evne som ASA/6-MP til at undertrykke dannelsen af IFKS-antistof og til at øge IFKS-dalniveauet. Nuværende beviser tyder på, at MTK bør administreres mindst i en dosis på 12,5 mg ugentligt for at forbedre effekten af anti-TNF-behandling; der er dog stadig en vis debat om den optimale dosis og anvendelsesmåden. Fordelene ved at inducere og opretholde steroidfri remission hos patienter med aktiv UC er stadig uløste. De nyligt offentliggjorte resultater af METEOR-undersøgelsen savnede det primære kombinerede slutpunkt for steroidfri klinisk og endoskopisk remission. En signifikant klinisk effekt sammenlignet med placebo, som ikke blev matchet af en signifikant forbedring af slimhindebetændelse, antyder imidlertid, at undersøgelsen sandsynligvis var underdrevet. METEOR kunne i sidste ende ikke bevise eller tilbagevise den terapeutiske effektivitet af MTK i UC. Forhåbentlig vil resultaterne af MERIT-UC være i stand til endelig at løse den igangværende debat om effektiviteten af MTK hos patienter med aktiv UC.

anerkendelser

dette arbejde er støttet af National Institutes of Health grant 1u01-DK092239-01.

oplysningserklæring

ingen oplysninger.

Forfatter Kontakter

artikel / offentliggørelse detaljer

Copyright / Drug dosering / Disclaimer

ophavsret: Alle rettigheder forbeholdes. Ingen del af denne publikation må oversættes til andre sprog, gengives eller bruges i nogen form eller på nogen måde, elektronisk eller mekanisk, inklusive fotokopiering, optagelse, mikrokopiering, eller ved ethvert informationslagrings-og hentningssystem, uden skriftlig tilladelse fra udgiveren.
Lægemiddeldosering: Forfatterne og udgiveren har gjort alt for at sikre, at lægemiddeludvælgelse og dosering, der er beskrevet i denne tekst, er i overensstemmelse med de nuværende anbefalinger og praksis på offentliggørelsestidspunktet. Imidlertid, i betragtning af igangværende forskning, ændringer i regeringens regler, og den konstante strøm af information vedrørende lægemiddelterapi og lægemiddelreaktioner, læseren opfordres til at kontrollere indlægssedlen for hvert lægemiddel for ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forholdsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel.
ansvarsfraskrivelse: erklæringerne, udtalelserne og dataene i denne publikation er udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke af udgiverne og redaktøren(e). Udseendet af reklamer eller/og produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de annoncerede produkter eller tjenester eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren(e) fraskriver sig ansvaret for enhver skade på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller reklamerne.