monoterapi

nye tilgange til behandling af tilbagevendende sygdom

monoterapi med antiandrogener, enten steroide eller ikke-steroide, giver et alternativ til kirurgisk eller medicinsk kastration. Ikke-steroide midler flutamid og bicalutamid binder til AR og blokerer de cellulære virkninger af cirkulerende testosteron og DHT på celleproliferation. Afbrydelse af androgen-negativ feedback system resulterer i refleks stigninger i serum LH, testosteron og DHT niveauer. Tidligere undersøgelser med antiandrogener antydede, at disse midler delvist bevarer erektil funktion. Data tyder imidlertid på, at kun 20% af alle behandlede mænd opretholder erektion om morgenen og seksuel aktivitet med antiandrogenbehandling. Når kun mænd, der er i stand til seksuel funktion før behandling, overvejes, rapporterede 18% en reduktion i seksuel funktionsscore på bicalutamid og 37% efter kastration.236 bivirkninger forekommer hos 4% til 10% af patienterne og inkluderer hedeture, gynækomasti, hepatotoksicitet, uspecifikke oftalmologiske ændringer og diarre (især for flutamid).236 knogletæthed forbedres hos mænd, der får bicalutamid, sandsynligvis sekundært til 146% stigning i østradiol og det faktum, at østradiol er den største mediator for knogletæthed hos mænd.237

randomiserede forsøg har sammenlignet antiandrogener som monoterapi med medicinsk eller kirurgisk kastration. Indledende undersøgelser viste, at 50 mg bicalutamid ikke er så effektivt som orchiektomi.238 senere studier anvendte 150 mg bicalutamid og sammenlignede medicinsk eller kirurgisk kastration med 150 mg bicalutamid hos patienter med lokalt avanceret (T1-4, N+, MO) og metastatisk sygdom.239 bicalutamid svarede til medicinsk eller kirurgisk kastration for lokalt fremskreden, men ikke metastatisk sygdom.236 samlede modne data fra disse undersøgelser antyder ingen overlevelsesforskel mellem bicalutamid (150 mg dagligt) og kirurgisk kastration. Andre tilgængelige data tyder på, at bicalutamid ikke er så effektivt som kastration.238 metaanalyser af undersøgelser, der involverede 2717 patienter, der sammenlignede monoterapi med forskellige antiandrogener, antydede, at fareforholdet for gentagelse var større med antiandrogenmonoterapi end med medicinsk eller kirurgisk kastration, men statistisk signifikans blev nærmet sig, men ikke nået (HR 1, 22, 95% CI 0, 99 til 1, 50).240 selvom antiandrogen monoterapi ikke synes så effektiv som kastration, kan nogle mænd vælge denne terapi frem for overvågning.239 ASCO-retningslinjerne indeholder en mulighed for diskussion af monoterapi med et ikke-steroide antiandrogen som et alternativ til kirurgisk kastration eller GnRH-A. Denne anbefaling var baseret på data, der indikerer mindre toksicitet med hensyn til libido og fysisk kapacitet, men ringere tid til sygdomsprogression sammenlignet med LH-RH-agonisterne.227

nyere fremskridt i udviklingen af antiandrogen har etableret meget potente alternativer til første generationens lægemidler. Disse omfatter AR-antagonisten. Oprindeligt godkendt af FDA i 2012 til brug i postkemoterapi patienter efter AFFIRM forsøg,241 det er desuden blevet godkendt til brug før kemoterapi i 2014 efter PREVAIL forsøg. PREVAIL-forsøget i 2014 opfyldte både det coprimære endepunkt for OS med en reduktion på 30% sammenlignet med placebogruppen og radiografisk PFS med en reduktion på 81%.242 derudover har flere undersøgelser vist, at antiandrogen er et meget mere potent og effektivt antiandrogen sammenlignet med første generations inhibitorer (såsom flutamid, nilutamid og bicalutamid). Der har også været tegn på, at i modsætning til de tidligere lægemidler ikke viser tegn på hepatoksicitet eller forhøjede levertal og generelt viser minimale bivirkninger.242

andre antiandrogener, der i øjeblikket undersøges til behandling af metastatisk CRPC, inkluderer EPI-506, som i modsætning til de andre antiandrogener binder til det N-terminale AR af-1-domæne.151 selvom det er meget vellykket i prækliniske forsøg, er det stadig at se, hvordan det vil fungere i fase I/II kliniske forsøg.

paradoksalt nok har administrationen af suprafysiologiske niveauer af testosteron, formodentlig delvis ved at genoprette følsomheden over for antiandrogener, også vist løfte i behandlingen af metastatisk CRPC. En pilotundersøgelse af 16 asymptomatiske CRPC-patienter med lav til moderat metastatisk prostatacancer behandlet med hurtige cykelniveauer af højt (suprafysiologisk) og lavt (næsten kastrat serumtestosteronniveau) testosteroncypionat resulterede i reduktion af PSA-niveau og radiografisk respons.243 denne strategi blev betegnet bipolar androgenterapi (BAT) og viser stort løfte i behandlingen af CRPC-patienter, selvom større forsøg er nødvendige for yderligere evaluering.