Murine tyfus: en ukendt Forstadsvektorbåren sygdom

abstrakt

Murine tyfus, en akut febersygdom forårsaget af Rickettsia typhi, distribueres over hele verden. Hovedsageligt overført af lopper af gnavere, er det forbundet med byer og havne, hvor byrotter (Rattus rattus og Rattus norvegicus) er rigelige. I USA er sagerne koncentreret i forstæder i Californien. I modsætning til den klassiske rotte-loppe-rottecyklus er de vigtigste infektionsreservoirer i disse områder opossums og katte. Katteloppen, Ctenocephalides felis, er blevet identificeret som den vigtigste vektor. Murine tyfus tilfælde forekommer i foråret og sommeren, mens der i Californien er tilfælde dokumenteret om sommeren og efteråret. De fleste patienter har feber, og mange har udslæt og hovedpine. Serologisk test med det indirekte immunofluorescensassay er den foretrukne diagnostiske metode. Doksycyclin er det valgte antibiotikum og har vist sig at forkorte sygdomsforløbet.

i de sidste 2 årtier er der opstået alvorlige myg-og tickborne infektioner, såsom Lyme borreliose og vestnilvirusinfektion, i forstæder i hele USA . Fleaborne sygdomme, såsom epidemi og endemisk (Murin) tyfus, som tidligere havde været almindelig i mennesker med høj densitet og gnaverpopulationer, er næsten blevet elimineret i USA . Imidlertid dokumenteres murine tyfus fortsat i forstæder, hvor opossums, katte og deres lopper eksisterer sammen . På verdensplan er murine tyfus blevet dokumenteret i forskellige geografiske områder, herunder Middelhavet, Afrika, Sydøstasien og USA . I USA mistænker mange klinikere imidlertid ikke oprindeligt en diagnose af Murin tyfus på grund af de begrænsede geografiske placeringer, hvor det er blevet rapporteret—primært USA og Californien—og på grund af dets uspecifikke kliniske præsentation. Murine tyfus kan efterligne en lang liste af alvorlige vektorbårne infektioner (f. eks. Og anaplasmose, Vestnilvirusfeber, babesiose og dengue) og ikke-vektorassocierede infektioner (f .eks. tyfusfeber, invasiv meningokoksygdom, leptospirose, viral og bakteriel meningitis, mæslinger, toksisk shock-syndrom, sekundær syfilis og Kevasaki-syndrom). Klinikere står over for en yderligere udfordring, idet relevante fysiske og historiske fund ofte ikke afsløres under klinisk evaluering; patienter har ikke udslæt i næsten 50% af tilfældene, og i mange tilfælde kan de ikke huske en historie om at have modtaget en loppebid . I denne gennemgang opsummerer vi den nuværende epidemiologi og økologi af murine tyfus i USA samt klinisk præsentation, diagnostiske overvejelser, behandlinger og folkesundhedsforebyggelsesstrategier.

etiologi

Rickettsia typhi er det etiologiske middel til Murin tyfus, der ofte omtales som “endemisk tyfus” eller “fleaborne tyfus.”De patogene medlemmer af Rickettsia-arter er kategoriseret inden for plettet febergruppe (SFG) eller tyfusgruppe (TG), hvoraf R. typhi er medlem. Som andre rickettsiae er R. typhi en lille (0,4 liter 1,3 liter), gram-negativ, obligatorisk, intracellulær bakterie, der afhænger af hæmatofagøse leddyr (f.eks. lopper og flåter) og pattedyr for at opretholde sin livscyklus. R. typhi formerer sig i epitelcellerne i loppens midgut og udgydes i fæces, som deponeres, mens loppen fodrer . Mennesker og andre pattedyr erhverver bakterierne hovedsageligt, når loppebid og afføring inokuleres på bidstedet . Bakterierne inficerer også loppens reproduktive organer, hvilket muliggør overførsel af infektionen transovarielt .

en ny rickettsial agent, R. felis, er blevet påvist i kattelopper (Ctenocephalides felis) og opossums (Didelphis marsupialis) i de sydlige regioner i Californien. Midlet er blevet identificeret som årsag til tyfus-lignende sygdom hos patienter fra USA (USA), Frankrig og Brasilien . R. felis deler antigene og genetiske komponenter i både TG og SFG rickettsiae. Selvom det er blevet placeret genetisk tættere på arter i SFG, har molekylære undersøgelser fundet, at R. felis og R. typhi hos mennesker ikke kan skelnes serologisk . Differentiering mellem de 2 arter kræver analyse ved PCR .

økologi og epidemiologi

uden for USA er menneskelige tilfælde koncentreret i tropiske og subtropiske kystområder—og især i bymiljøer, hvor der ofte findes høje populationer af rotter . Den typiske cyklus af R. typhi involverer tag og Norge rotter (Rattus rattus og Rattus norvegicus, henholdsvis) og rotte loppe (Ksenopsylla cheopis). Rottereservoiret fungerer ikke kun som vært for loppevektoren, men gør også rickettsiae tilgængelig i blodet for lopper, som overfører rickettsiae tilbage til en rottevært under efterfølgende fodring . Rotteloppen bider ikke rutinemæssigt mennesker, men vil gøre det i mangel af deres normale værter . Denne rotte-loppe-rotte cyklus er fortsat den største infektionsvej i hele verden, især i Fjernøsten og Middelhavet .

felt-og epidemiologiske undersøgelser foretaget i Nueces County/Corpus Christi-området i det sydlige Californien og Los Angeles County i det sydlige Californien har ført til en revurdering af den klassiske bycyklus. I disse regioner opretholder huskatte, opossums og kattelopper forstædernes livscyklus for R. typhi og R. felis . I forstæderne foden af Los Angeles County, Sorvillo et al. dokumenteret en høj andel af R. typhi-seropositive katte (90%) og opossums (42%) i nærheden af humane murine tyfus tilfælde, mens R. typhi-seropositive rotter sjældent blev påvist (2.8%), og der blev ikke fundet rottelopper. Desuden var det gennemsnitlige antal kattelopper, der blev fundet på opossums, signifikant højere end det, der blev fundet på rotter (L. Krueger, personlig kommunikation) . Boostrom et al. 58% af de berørte mennesker, der blev rapporteret i 1998, boede inden for 0,259 km2 af R. typhi-seropositive opossums.

den allestedsnærværende opossum og katteloppe er især effektive til at opretholde og overføre Murin tyfus. Opossums er peridomestic dyr, der har ringe naturlig frygt for mennesker og er fordelt i >40 stater . Hvis der er rigelig madforsyning og tilstrækkelig harborage, kan høje populationer af opossum blomstre, fremme kontakt med husdyr og overførsel af lopper . Vedvarende befolkningstilvækst fremmes yderligere som et resultat af mangel på rutinemæssig opossumkontrol i de fleste lokale dyre-og skadedyrsbekæmpelsesprogrammer. Katteloppen er udbredt over hele verden og er en vilkårlig føder. Det parasiterer ofte katte, hunde, opossums og mange dyr af samme størrelse, men det vil let skifte til forskellige værter og vil let bide mennesker .

undersøgelser af tilstedeværelsen af R. felis i forstadscyklussen har fundet ud af, at arten inficerer både katteloppe og opossumpopulationer i højere proportioner end R. typhi. Kattelopper fra opossum fanget i nærheden af ramte mennesker i det sydlige Italien havde en infektionsrate, som påvist ved PCR, på 3,8% for R. felis, men kun 0,8% for R. typhi . En yderligere seroprevalensundersøgelse af opossum, der blev udtaget i Corpus Christi, viste, at 22% var inficeret med R. felis, og at 8% var inficeret med R. typhi . Selvom både R. typhi – og R. felis-inficerede kattelopper er fundet på opossums, kattelopper indsamlet i naturen har aldrig vist sig at være inficeret samtidigt . Dobbelt infektion i Opossum kan derimod ikke udelukkes, fordi antistoffer mod begge infektioner blev dokumenteret .

fra den første identifikation i USA i 1913 til midten af 1940 ‘ erne blev > 5000 tilfælde af Murin tyfus rapporteret årligt, hovedsageligt i de sydøstlige stater og Californien. En aggressiv kampagne, der blev indledt af US Public Health Service i 1945 for at kontrollere rotter og deres lopper, reducerede effektivt tyfusrapporter til <100 tilfælde om året i slutningen af 1980 ‘ erne . Siden 1980 er sagsrapporterne trukket tilbage til de sydlige regioner i Californien, hvor opossum opretholder livscyklussen . 47 tilfælde i 2002 på tværs af 5 øer, hvor Maui tegner sig for 74% af tilfældene. Murine tyfus forbliver endemisk på øerne Maui, Kauai og Oahu . Selvom dyrereservoiret ikke er endeligt identificeret, mistænkes gnaver-loppecyklussen. R. rattus og R. norvegicus rotter fanget fra patienternes hjem i et 1998-udbrud af Murin tyfus på Kauai testede positivt for R. typhi. Serologiske undersøgelser af yderligere potentielle reservoirer har vist tyfus gruppe-positive polynesiske rotter (Rattus eksulans) og husmus (Mus musculus) .

siden 1950 har murine tyfus i Californien været begrænset til et par sydlige amter, hvor Los Angeles County tegner sig for 42% -90% af tilfældene i staten (3-21 tilfælde årligt) . Reflekterende skiftet i transmissionscyklus begyndte tyfus at forsvinde fra Los Angeles centrum og dukke op i de tilstødende foden, et forstæderområde med betydelig vegetation. I 2006 blev der identificeret et udbrud af 21 tilfælde af Murin tyfus i områder vest og syd for Los Angeles County, hvor tyfus normalt ikke findes. Serologiske undersøgelser viste, at forstadscyklussen også driver denne nye epidemi (L. Krueger, personlig kommunikation). De faktorer, der driver denne østlige og sydlige fremkomst af sager, forstås ikke fuldstændigt; nogle folkesundhedsspecialister har spekuleret i, at opossum rescue societies’ flytningsprogrammer og bevægelse af vildkattekolonier kunne bidrage (L. Krueger, personlig kommunikation). Hvorvidt denne nye klynge af sager repræsenterer en udvidelse af endemicitetsområdet eller fremkomsten af et separat og særskilt fokus, skal stadig ses.

pålidelige landsdækkende sagstællinger er ikke kendt, fordi murine tyfus ikke er nationalt rapporterbar; imidlertid kan murine tyfus rapporteres i nogle stater, herunder Californien . I Californien er der rapporteret 3-21 tilfælde af Murin tyfus årligt i løbet af de sidste 13 år . Til sammenligning har USA rapporteret 9-72 tilfælde årligt, og USA har rapporteret 5-6 tilfælde årligt . Stat-til-stat-sammenligninger er imidlertid vanskelige at fortolke som følge af manglen på en standard case definition.

Transmission af Murin tyfus korrelerer tættere med populationen af passende loppevektorer end det gør med reservoirer. Lopper formerer sig mest succesfuldt i varme, tørre omgivelser. Således følger murine tyfus ofte en sæsonbestemt fordeling. I områder af verden, der er ramt af den klassiske rotte-loppe-rotte-cyklus, er de fleste tilfælde blevet dokumenteret i sensommeren og det tidlige efterår, når Cheopis lopper er mest rigelige . Thailand, især Maui og Kauai, har ingen sæsonfordeling; dette skyldes muligvis vedligeholdelsen af infektiøs loppeafføring i støv og unikke fødevareforsyninger året rundt . De fleste tilfælde i Californien er rapporteret i løbet af sommeren og efteråret .

klinisk præsentation og diagnose

den kliniske præsentation af Murin tyfus er beskrevet i kliniske serier, der involverer patienter fra USA, Grækenland, Spanien og Thailand . Selvom disse undersøgelser stammer fra forskellige geografiske placeringer, giver brugen af standardiserede serologiske diagnostiske testmetoder, såsom direkte immunofluorescensassay og indirekte immunofluorescensassay (IFA), dem mulighed for globalt at beskrive præsentationen af Murin tyfus og respons på antimikrobiel terapi.

tabel 1 opsummerer almindelige og mindre almindelige tegn og symptomer forbundet med Murin tyfus. Efter en inkubationsperiode på 7-14 dage inkluderer de mest almindelige symptomer feber, som kan vare 3-7 dage, hovedpine, udslæt og artralgi (tabel 1). Tre casestudier rapporterede, at feber af ukendt oprindelse var den hyppigste indrømmelsesdiagnose hos patienter, inklusive børn, der i sidste ende fik en diagnose af Murin tyfus . Selvom udslæt er et almindeligt kendetegn ved ricketsial sygdomsdiagnose, er dets tilstedeværelse hos patienter med Murin tyfus variabel og kan variere fra så få som 20% af patienterne til så mange som 80% . Udslæt forbundet med Murin tyfus beskrives som værende ikke-kløende, makulært eller makulopapulært; starter på bagagerummet og spreder sig derefter perifert og sparer håndflader og såler; varer 1-4 dage; og forekommer i gennemsnit kun 1 uge efter feberens begyndelse . Loppebid findes lejlighedsvis under undersøgelsen og blev rapporteret i 13,6% af tilfældene i en undersøgelse fra De Kanariske Øer, Spanien og i 39% af tilfældene i en undersøgelse fra Italien .

dødeligheden for Murin tyfus er lav ved brug af passende antibiotika (1%), og det blev bemærket at være 4% uden brug af antibiotika. I de fleste tilfælde vil det præsentere som en akut, selvbegrænset sygdom uden komplikationer . Risikoen for Klinisk sværhedsgrad kan intensiveres med mandligt køn, afrikansk oprindelse, glukose 6-phosphatdehydrogenase-mangel, ældre alder, forsinket diagnose, lever-og nyrefunktion, CNS-abnormiteter og lungekompromis . Alvorlige komplikationer har imidlertid været forbundet med akut infektion. Diagnosen af kultur-negativ endokarditis på grund af R. typhi er baseret på resultaterne af en fysisk undersøgelse, ekkokardiografisk undersøgelse og serielle serologiske tests . Miltruptur er dokumenteret hos både voksne og børn med vedvarende feber og mavesmerter . Miltbrud diagnosticeres ved abdominal CT eller MR. CNS-komplikationer er blevet bemærket at forekomme fra 10 dage til 3 uger efter den første begyndelse af febersygdom, hvor patienter har hovedpine, feber og stiv nakke . Mere alvorlige neurologiske tegn, såsom papilledema og fokale neurologiske underskud (f .eks. Resultaterne af analyse af CSF-prøver er i overensstemmelse med” aseptisk meningitis ” med leukocyttal på 10-640 celler/mm3 og en overvejelse af mononukleære celler, et normalt glukoseniveau og normalt til forhøjede totale proteinniveauer . Serologiske undersøgelser af CSF-prøver opnået fra patienter afslørede stærkt positive R. typhi IgM-titere .

de hyppigst beskrevne laboratorieabnormiteter forbundet med Murin tyfus inkluderer anæmi (18% -75% af tilfældene), nedsat antal leukocytter (18% -40%), forhøjet antal leukocytter (1% -29%), forhøjet erythrocytsedimenteringshastighed (59% -89%) og trombocytopeni (19% -48%). Forhøjede aminotransferase niveauer (3-5 gange det normale niveau) er noteret i 38% -90% af tilfældene, og hypoalbumæmi er blevet noteret i 46% -89% .

laboratoriediagnose

selvom de fleste rickettsiale infektioner diagnosticeres ved hjælp af serologiske metoder, med IFA noteret som “guldstandarden”, er disse tests sjældent diagnostiske, når blodprøver indsamles ved symptomdebut. En rekonvalescentfaseprøve er normalt påkrævet for at bekræfte diagnosen . Diagnostiske IFA-titere var til stede i 50% af tilfældene ved udgangen af den første sygdomsuge og i næsten alle tilfælde 15 dage efter indtræden . En 4 gange stigning i titer mellem de akutte og rekonvalescerende faseprøver anses for at være diagnostisk.

IFA indeholder alle de rickettsiale varmelabile proteinantigener og gruppen lipopolysaccharidantigen, der giver gruppereaktive serologiske testresultater. VVM bruger antigener belagt på mikrotiterbrønde eller immobiliseret på nitrocellulose. Dot EIA-sæt har en følsomhed på 88% og en specificitet på 91% sammenlignet med en IFA-titer på >1:64 til diagnose af Murin tyfus. I mange år, agglutination af okse-19 og okse-2 stammer af Proteus vulgaris og af okse-K af Proteus mirabilis, ofte benævnt væv Feliks test, blev anvendt til diagnose af rickettsial infektion. Test har dårlig specificitet sammenlignet med IFA-og VVM-analyserne, som bør være de valgte diagnostiske metoder . Andre tilgængelige serologiske assays inkluderer indirekte immunoperoksidase assay, lateks agglutination, line blot og vestlig immunoblot.

isolering af rickettsiae fra blodkulturer er sjældent vellykket og er normalt præformet i specialiserede forskningslaboratorier. Hvis der forsøges, skal blodprøver opsamles i et sterilt heparinholdigt hætteglas inden administration af antimikrobielle midler, der er aktive mod rickettsiae. for detaljer).

PCR er blevet brugt til at forstærke både SFG og TG. Diagnosen er stillet ved PCR ved brug af perifert blod, buffy coat og plasmaprøver og lejlighedsvis med friske, frosne eller paraffinindlejrede vævsprøver eller med leddyrvektorer erhvervet under økologisk overvågning (dvs .kattelopper).

behandling

antimikrobiel test udføres ikke rutinemæssigt på rickettsiae. Som med andre rickettsiale sygdomme er det foretrukne antibiotikum en tetracyclin-specifikt doksycyclin til børn og ikke-gravide kvinder . Kliniske serier fra Grækenland og USA har fundet, at doksycyclin resulterede i en gennemsnitlig varighed af febril sygdom på 3 dage . Chloramphenicol har også vist sig at være effektiv og kan være en alternativ behandling hos gravide kvinder, der er i deres første og andet trimester . Det kan også være effektive alternativer. In vitro-undersøgelser fra Sverige og en undersøgelse fra Spanien viste, at kinoloner var effektiv behandling, men at varigheden af febersygdom var længere end den, der blev oplevet med doksycyclinbehandling ; men i 1 case report havde en rejsende, der vendte tilbage fra Thailand, et dårligt svar på Ciproflocacin . Den nuværende anbefaling til behandling af mistænkt Murin tyfus hos voksne er doksycyclin (100 mg oralt eller intravenøst to gange dagligt for svær infektion), fortsat i 3 dage efter symptomerne er forsvundet . Doksycyclin anses for at være sikkert til behandling af børn i alderen < 9 år, der har mistanke om rickettsial infektion, fordi kurset normalt er kort (3-7 dage), hvilket begrænser risikoen for tandfarvning .

forebyggelse og udfordringer

klinikernes evne til at mistænke og diagnosticere murine tyfus, før de modtager resultaterne af bekræftende serologiske tests, vil forblive en udfordring, fordi lægebevidsthed om denne infektion er begrænset som et resultat af murine tyfus’ regionale geografiske indstilling og ikke-specifik klinisk præsentation. Imidlertid bør Murin tyfus overvejes i differentialdiagnosen, hvis en patient har vedvarende feber af 3-5 dages varighed uden forklaring, hvis en historie med eksponering for opossum eller katte (i det sydlige Californien) og loppekontakt er sandsynlig, eller hvis der er en historie med rejser til tropiske eller semitropiske miljøer, hvor der sandsynligvis findes store rottepopulationer. Empirisk behandling med doksycyclin bør påbegyndes, mens laboratoriebekræftelsen af diagnosen afventer. Alle mistænkte tilfælde af Murin tyfus skal straks rapporteres til den lokale sundhedsafdeling på grund af potentialet for spredning.

selvom Murin tyfus er begrænset til meget specifikke områder i USA, er der potentiale for, at der opstår sager i nye lokaliteter. Vektor-og reservoirkomponenterne i både by-og forstædervedligeholdelsescyklusserne er allestedsnærværende, og R. typhi er blevet påvist i en lang række andre pattedyr .

R. felis rolle som årsag til murine tyfus skal afklares. Både historisk og aktuel information om Murin tyfus kompliceres af den overlappende fordeling og krydsreaktivitet af R. typhi med R. felis. Retrospektive undersøgelser af tilfælde har vist, at nogle patienter, der tidligere blev antaget at være inficeret med R. typhi, faktisk var inficeret med R. felis . Denne opdagelse såvel som den udbredte tilstedeværelse af R. felis i dyrelivet (sammenlignet med R. typhi) har skabt bekymring for omfanget af dets rolle i humane infektioner.

Typhusinfektion kan effektivt forhindres gennem loppekontrolforanstaltninger på kæledyr, især tamme katte. Løv i gården skal trimmes, så det ikke giver harborage til gnavere, opossums og omstrejfende eller vildtlevende katte. Skærme skal placeres på vinduer og gennemsøgningsrum for at forhindre, at dyr kommer ind i huset. Madkilder, såsom åbne skraldespande, faldet mad og kæledyrsfoder, der kan tilskynde vilde dyr til at tage ophold i hjemmet, bør fjernes.

anerkendelser

vi takker Esther for hendes redaktionelle assistance og David Dassey for hans tankevækkende gennemgang af dette manuskript og nyttige forslag.

potentielle interessekonflikter. R. H. C. og V. N.: ingen konflikter.