4g/4g Genotype AV PAI-1-Gen Er Assosiert Med Redusert Risiko for Slag Hos Eldre

Plasminogenaktivatorhemmer type 1 (PAI-1), som danner et kompleks med vevstype plasminogenaktivator (tPA), er en sterk inhibitor av fibrinolyse.1 Høy PAI-1-aktivitet har vært assosiert med økt risiko for koronarhendelser i populasjoner med angina pectoris2, 3 og hos pasienter etter hjerteinfarkt (MI).4,5 PAI-1 er imidlertid sannsynligvis ikke en uavhengig risikofaktor for koronar hjertesykdom generelt (sunne) populasjoner.6-9

4g / 5g polymorfisme er en vanlig polymorfisme i promotor-regionen AV PAI-1-genet.10 BÅDE 4g-og 5g-allelene har et bindingssted for en aktivator av transkripsjon. 5G-allelet har imidlertid et ekstra bindingssted for en repressor, noe som resulterer i lavere transkripsjonsrater og mindre PAI-1-aktivitet.11-13 en sammenheng MELLOM 4g / 5g polymorfisme og kardiovaskulær sykdom (CVD) vil gi støtte TIL en årsakssammenheng AV PAI-1 siden det genetisk bestemte nivået er usannsynlig å bli påvirket av (inflammatorisk) sykdomsprosess og kardiovaskulære risikofaktorer. En nylig meta-analyse av 9 studier viste en 20% økt risiko for MI FOR 4g/4g genotypen.14

assosiasjonene AV PAI-1 og 4g/5g polymorfisme med slag fikk liten oppmerksomhet sammenlignet med forholdet til koronar hjertesykdom. I Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease (MONICA) – studien I Nord-Sverige ble risikoen for første slag spådd av tPA*PAI-1-komplekset, men ikke AV pai-1-aktivitet.15 Epidemiologiske data tyder på en beskyttende effekt AV 4g-allelet mot cerebrovaskulære hendelser.16-21 i den nåværende populasjonsbaserte studien med 637 nederlandske eldre, undersøkte vi de separate og kombinerte effektene AV PAI-1-aktivitet og 4g/5g-polymorfisme på forekomst av kardiovaskulære hendelser.

Emner Og Metoder

Studiepopulasjon

Arnhem Elderstudie Er en populasjonsbasert kohortstudie som startet i 1991/1992. Vi inviterte et tilfeldig utvalg (stratifisert for alder og kjønn) av 1793 uavhengig levende menn og kvinner i alderen 65 til 84 år i Byen Arnhem, Nederland. Totalt 1012 personer ble enige om å bli intervjuet, og 685 ble enige om å ha en fysisk undersøkelse og venepunktur. Studiedesign og populasjonskarakteristikker er beskrevet i detalj andre steder.22

en enkelt ikke-fastende blodprøve ble oppnådd hos 641 forsøkspersoner. Data om BÅDE PAI-1-aktivitet og 4g/5g-polymorfisme manglet for 4 personer, og etterlot 637 personer for den foreliggende analysen. PAI – 1-aktivitet kunne ikke vurderes for 31 forsøkspersoner, og genotyping mislyktes for 8 forsøkspersoner. Populasjonen for denne studien inkluderte flere menn enn populasjonen som ikke deltok eller bare hadde intervju (52% mot 44%; P=0,01) og var signifikant yngre (73,6 mot 76,1 år; P<0,001). Andre egenskaper, inkludert livsstilsfaktorer og selvopplevd helse, var ikke signifikant forskjellig mellom disse gruppene. Alle fag gitt skriftlig informert samtykke, og studien ble godkjent av den etiske komiteen I Wageningen University.

Datainnsamling

Utdannede intervjuere samlet inn data om livsstil, nåværende og tidligere helse og medisinering. Røyking status ble kodet som nåværende, tidligere, eller aldri. Kroppsmasseindeks (BMI) ble beregnet som vekt dividert med høyde kvadrert (kg/m2). CVD ble ansett som tilstede hvis fag rapporterte en historie med hjertesykdom eller hjerneslag. Forsøkspersoner ble vurdert å bruke kardiovaskulær medisin hvis de hadde brukt angiotensinkonverterende enzymhemmere, β-blokkere, trombolytiske midler, lipidreduserende midler og/eller salisylater i løpet av de 3 månedene før intervjuet. Hypertensjon ble definert som blodtrykk ≥160/95 mm Hg eller bruk av antihypertensiva.

Laboratoriebestemmelser

Venepunksjon ble utført mellom 8 am og 5 am:30 pm med bruk av citratinnsamlingsrør, og tiden for blodprøvetaking ble registrert. Prøver ble lagret ved -80°C. PLASMA PAI-1-aktivitet ble bestemt med Chromolize-settet (Biopool). Variabelen FOR PAI-1 som ble brukt i denne studien er den delen av total PAI-1 som gjenstår etter dannelsen av tpa * PAI-1-komplekset. tPA-antigen ble målt Med Imulyse-settet (Biopool). 4g / 5g genotyping ble utført I Henhold Til Margaglione et al, 23 med liten modifikasjon. Kort sagt ble et mutert oligonukleotid syntetisert, som satte inn et sted for bseli-enzymet i produktet av forsterkning. Polymerasekjedereaksjonsprodukter ble fordøyd ved 55°C med bseli-enzymet (MBI Fermentas). Serum total kolesterol ble bestemt enzymatisk (CHOD-PAP), OG HDL og LDL kolesterol nivåer ble målt direkte (Dimension HDL metode og N-Geneous LDL, henholdsvis). Seruminsulin ble bestemt med en immunometrisk analyse (Immulite 2000 insulin). C-reaktivt protein (CRP) ble vurdert med en svært sensitiv enzymbundet immunosorbentanalyseprosedyre.24

Oppfølging

Kommuneregistre ga data om dødelighet og migrasjon frem til februar 2001. En person ble tapt for å følge opp på grunn av utvandring. Data om sykelighet og årsaksspesifikk dødelighet ble oppnådd fra allmennleger ved hjelp av en standardform. I Nederland danner fastlegen den sentrale lenken til all spesialisert medisinsk behandling, og kliniske hendelser er usannsynlig å bli savnet av vår oppfølgingsprosedyre. Trettifem fag ga ingen tillatelse til innsamling av oppfølgingsdata. For en rekke fag kunne ikke fastlegen spores (n=31), ikke samarbeide (n=39), eller ikke gi riktige data (n=10). Oppfølging av morbiditet og årsaksspesifikk mortalitet var komplett for 518 pasienter (268 menn og 250 kvinner; 81% av pasientene med DATA PÅ pai-1 og/ELLER 4g / 5g genotype). Karakteristika for forsøkspersoner som ble fulgt var lik de som ikke ble fulgt, bortsett fra et lavere serumkolesterolnivå (6,0 versus 6,3 mmol/ L; P=0,02).

Kardiovaskulære hendelser og dødsårsaker ble kodet av en lege (E. J. G.) på grunnlag av informasjon innhentet av allmennlege, I Henhold Til International Statistical Classification Of Diseases, 10. Revisjon (ICD-10). Endepunktene omfattet mortalitet uansett årsak, kardiovaskulær mortalitet (ICD-kodene I00 Til I96), insidens AV MI (I21 Til I22, fatal og ikke-fatal), insidens av slag (I60 Til I69, fatal og ikke-fatal) og insidens av transitorisk iskemisk anfall (TIA) (G45). Ved gjentatte hendelser ble bare den første hendelsen vurdert i analysen.

Statistisk Analyse

Forskjeller i forsøkspersonegenskaper blant 4g / 5g-genotypene ble testet MED anova (kontinuerlige variabler) eller χ 2-testing (kategoriske variabler). Tilstedeværelsen Av Hardy-Weinberg-likevekt FOR 4g / 5g-polymorfisme ble undersøkt ved χ 2-test. Spearman korrelasjonskoeffisienter (rs) ble beregnet for forening AV PAI-1 med andre kardiovaskulære risikofaktorer. Farefrekvensforhold (senere referert til som relative risikoer) i TERTILER AV PAI-1 og tPA ble oppnådd Ved Cox proporsjonal fareanalyse, med lavest tertil brukt som referanse. RRs ble justert for alder og kjønn (modell 1) og i tillegg FOR BMI, røykestatus (nåværende, tidligere, aldri), HISTORIE MED CVD, kardiovaskulær medisinering, hypertensjon, totalt kolesterol, LDL-kolesterol og serum CRP (modell 2). Analyser AV PAI-1 og tPA ble i tillegg justert for tidspunkt for blodprøvetaking på grunn av sirkadisk variasjon. SAS-systemet ble brukt til statistiske analyser. Signifikansnivået ble satt til en 2-sidig sannsynlighetsverdi < 0,05.

Resultater

risikoen for kardiovaskulære hendelser og mortalitet av alle årsaker i tertiler AV PAI-1-aktivitet (<0,9, 0,9 til 3,9 og > 3,9 IE / mL) er vist I Tabell 2. En 3 ganger økt risiko for slag ble observert i midtre OG høyeste tertiler AV PAI-1, som ble sterkere (RR >5) etter justering for kardiovaskulære risikofaktorer (hovedsakelig BMI og serumlipider). Utelukkelse av 129 personer med EN HISTORIE MED CVD endret ikke relasjonene (data ikke vist). Tilleggsjustering for tPA svekket noe assosiasjonen AV PAI-1 med kardiovaskulær mortalitet (RR=2,0; 95% KI, 1,0 til 3,9 i mellomtertil og rr=2,5; 95% KI, 1,1 til 5,7 i høyeste tertil) og total mortalitet (RR=1,1; 95% KI, 0,8 til 1,6 og RR=1,4; 95% KI, henholdsvis 0,9 til 2,1). PAI – 1-aktivitet var positivt forbundet med FOREKOMST AV MI og TIA, men trenden på tvers av tertiler nådde ikke statistisk signifikans (Tabell 2).

sammenhengen MELLOM 4g / 5g genotype og kardiovaskulære hendelser og mortalitet av alle årsaker er presentert i Tabell 3. Etter justering for alder og kjønn ble risikoen for slag, TIA og kardiovaskulær mortalitet redusert med > 50% hos pasienter med 4g / 4g-genotypen. Justering for kardiovaskulære risikofaktorer (modell 2) endret ikke disse assosiasjonene vesentlig. Begrensning av analysen til iskemisk slag ga en sterkere redusert risiko FOR 4g / 4g genotypen (RR=0,2; 95% KI, 0,04 til 1,0). 4G / 5g-polymorfismen forutså ikke signifikant hendelse MI og dødelighet av alle årsaker (Tabell 3).

Figur 1 viser en oversikt over epidemiologiske studier PÅ 4g / 5g polymorfisme og slag. Figur 2 presenterer risiko for slag i kategorier av PLASMA pai-1, 4g / 5g genotype, og disse faktorene kombinert. Forventet 10-års slagfri overlevelse ble sterkt redusert til 72,2% hos 5g-bærere med forhøyet PAI-1 (≥0,9 IE/mL) sammenlignet med 97,6% FOR 4g homozygoter med lav PAI-1 (<0,9 IE/mL). Cox proporsjonal risikoanalyse justert for alder, kjønn og tidspunkt for blodprøvetaking viste lignende resultater.

Diskusjon

i en generell befolkning av nederlandske eldre fant vi en sterkt redusert risiko for slag, TIA og kardiovaskulær dødelighet FOR 4g/4g genotypen AV PAI-1-genet. I motsetning til dette funnet var høy PAI-1-aktivitet i plasma forbundet med økt risiko for cerebrovaskulære hendelser. Risikoen for slag var spesielt høy hos 5g-bærere med forhøyet plasma PAI-1.

vår studiepopulasjon var ikke I Hardy-Weinberg-likevekt for 4g/5g-polymorfismen (4G/4G, 31%; 4G/5G, 46%; OG 5G/5g, 24%). 5g / 5g-genotypen virker overrepresentert i vår befolkning sammenlignet med en annen nederlandsk studie med > 12 000 kvinner (fordeling på henholdsvis 31%, 51% og 18%).20 ulikevekten i vår studie kan skyldes seleksjon relatert til genotype, muligens på grunn av utelukkelse av institusjonalisert eldre eller differensiell overlevelse. 4g / 5g-genotypefordelingen i vår studie var imidlertid ikke veldig avvikende fra andre hvite populasjoner. I Insulinresistens Aterosklerose Studien, 25 fordelingen i hvite var 29% FOR 4G / 4G, 47% FOR 4G / 5G, og 25% FOR 5G / 5G, som ble rapportert å være I Hardy-Weinberg likevekt. Hos 205 forsøkspersoner i alderen >80 år var de tilsvarende fordelingene 30%, 47% og 23%.26 På grunn av den potensielle naturen til våre analyser, tror vi ikke at fraværet Av En Hardy-Weinberg-likevekt FOR 4g / 5g-polymorfismen har resultert i en stor forvrengning av våre funn.

vi rapporterer en beskyttende effekt AV 4g-allelet mot slag, som er i samsvar med tidligere epidemiologiske studier.16-21 en koreansk studie ga kontrasterende data, muligens som følge av raseforskjeller.27 Med hensyn til andre utfall observerte vi en beskjeden risikoøkning for hendelse MI hos 4g / 4g-pasienter. Dette funnet, selv om det ikke er statistisk signifikant, er i samsvar Med metaanalysen Fra Boekholdt et al., 14 som rapporterte et samlet oddsratio på 1,2 (95% KI, 1,0 til 1,4). Vi fant en sterkt redusert risiko FOR kardiovaskulær dødelighet FOR 4G / 4G, sannsynligvis som følge av cerebrovaskulære sykdommer som utgjorde 43% av de dødelige tilfellene.

Plasma PAI-1 syntes ikke å være en særlig sterk risikofaktor for HJERTEINFARKT i vår studie (rr ≈1,5). Justering for inflammatorisk markør CRP eller utelukkelse av prevalente CVD-tilfeller påvirket ikke denne sammenhengen. Våre data er i samsvar Med Cardiovascular Health Study blant eldre fag, 6 DER PAI-1 ikke var en sterk prediktor for koronar hendelser. En sammenheng MELLOM PAI-1 OG hendelse MI har hovedsakelig blitt funnet hos pasienter med koronar lidelser,2-5 som kan forklare den relativt svake assosiasjonen i en generell populasjon av eldre. Vi er blant de første som viser at forhøyet plasma PAI-1 (hovedsakelig uavhengig AV 4G / 5G) er en sterk risikoindikator for slag i alderen. Den underliggende mekanismen FOR pai-1 elevasjon kan være av genetisk opprinnelse, men den genetiske reguleringen av plasma PAI-1 er stort sett ukjent. ALTERNATIVT kan pai-1-forhøyelse være forårsaket av en underliggende mekanisme for insulinresistens og systemisk betennelse, som en del AV CVD-prosessen.1

våre data tyder på at genotype-fenotype-foreningen FOR 4g/5g polymorfisme og PAI-1 er svak. Differensialregulering eller funksjon AV PAI-1 i plasma og vev kan forklare de kontrasterende funnene FOR 4g / 5G polymorfisme og PAI-1-aktiviteten som vi fant i forhold til slag. Hos dyr har lokal cellulær produksjon AV PAI-1 og tPA og en bestemt rolle av dette proteasesystemet i vev blitt demonstrert.28,29 Lokaliserte inflammatoriske prosesser spiller en viktig rolle i prosessen med aterosklerose og plakkbrudd. På grunnlag av våre data foreslår vi at det finnes lokale mekanismer i hjernevæv som står for den beskyttende effekten AV 4G / 5G mot slag. Vi hypoteser at på inflammatoriske steder er den antatte økningen AV PAI-1 sterkere FOR 4G-allelet, og at dette hemmer proteolyse. Dette kan for eksempel resultere i plakkstabilisering og økt nøytralisering av tPA, som er potensielt nevrotoksisk.30

til slutt foreslår våre data en beskyttende rolle FOR 4G-allelet i utviklingen av slag i alderdommen, mens pai-1-aktivitet i plasma ser ut til å være skadelig. Dette tilsynelatende paradoksale forholdet må bekreftes i store befolkningsbaserte studier som fokuserer på BÅDE pai-1-aktivitet og 4g/5g polymorfisme.

Fotnoter