Amifampridin

Identifikasjon

Navn Amifampridin Tiltredelsesnummer DB11640 Beskrivelse

Amifampridin, eller 3,4-diaminopyridin (3,4-DAP), er en kvartær ammoniumforbindelse som blokkerer presynaptiske kaliumkanaler, og forlenger deretter handlingspotensialet og øker presynaptiske kalsiumkonsentrasjoner 1. Det ble først oppdaget I Skottland på 1970-tallet, og dets kliniske effektivitet for nevromuskulære lidelser, inkludert Lambert–Eaton myasthenisk syndrom (LEMS), har blitt undersøkt på 1980-tallet 5. Amifampridinfosfat er et mer stabilt salt som fungerer som en aktiv ingrediens I EMA-godkjent Firdapse, som tidligere ble markedsført som Zenas. Det brukes for tiden som førstelinje symptomatisk behandling for LEMS hos voksne pasienter og er ideelt gitt som orale tabletter i delte doser, tre eller fire ganger daglig. Firdapse (amifampridin) ble formelt godkjent av DET AMERIKANSKE FDA for behandling av voksne med LEMS så nylig som November 2018 6.

LEMS er en sjelden autoimmun lidelse i det nevromuskulære krysset som er preget av proksimal muskel svakhet, deprimerte senereflekser og posttetanisk potensiering i tillegg til autonom dysfunksjon 1. Omtrent 50-60% av pasientene utvikler raskere progressiv LEMS og småcellet lungekreft, noe som påvirker prognosen 1. Pasienter med LEMS utvikler serumantistoffer mot presynaptiske p / Q-type spenningsstyrte kalsiumkanaler, noe som fører til redusert presynaptisk kalsiumnivå og redusert kvantal frigjøring av acetylkolin, som hovedsakelig er ansvarlig for å forårsake symptomer på LEMS 1. Redusert acetylkolin frigivelse ved nevromuskulær krysset fører til redusert frekvens av miniatyr endplate potensialer av normal amplitude, og utilstrekkelig acetylkolin nivåer for aktivering av postsynaptiske muskelfibre etter en enkelt nerveimpuls 1. Dette fører til reduksjon av compound muscle action potential (CMAP) 1. BEHANDLING av LEMS inkluderer immunterapi som konvensjonell immunsuppresjon eller intravenøse immunglobuliner, men slike behandlinger anbefales hos pasienter der symptomatisk behandling ikke ville være tilstrekkelig 1. Amifampridin er ikke-immune behandlingsalternativer FOR LEMS.

i fase III kliniske studier av voksne PASIENTER MED LEMS, forbedret behandling av amifampridin signifikant SYMPTOMER på LEMS sammenlignet med placebo med god toleranse 2. Det ble vist i kliniske studier med friske frivillige at farmakokinetikken og systemisk eksponering for amifampridin påvirkes av de genetiske forskjellene I n-acetyl-transferase (NAT) enzymer (acetylatorfenotype) og NAT2 genotype, som er gjenstand for genetisk variasjon 8. Langsomme acetylatorer hadde høyere risiko for å oppleve legemiddelrelaterte bivirkninger, som parestesier, kvalme og hodepine 8.

Type Små Molekylgrupper Godkjent, Undersøkelsesstruktur

3d

Last Ned

Lignende Strukturer

Struktur For Amifampridin (DB11640)

×

Lukk

Vekt Gjennomsnitt: 109.132
Monoisotopisk: 109.063997237 Kjemisk Formel C5H7N3 Synonymer

• 3,4-DAP
• 3,4-Diaminopyridin
• 3,4-Pyridindiamin
• 4,5-Diaminopyridin
• Amifampridin
• dap

eksterne id-er

• NSC-521760

Farmakologi

Indikasjon

Amifampridin er indisert for symptomatisk behandling Av Lambert-Eaton myastenisk syndrom (LEMS) hos voksne8 og hos pasienter i alderen 6 til under 17 år.10,7 likevel er det viktig å merke seg at På nåværende tidspunkt bare Firdapse-merket av amifampridin er indisert for behandling av LEMS hos voksne8 Og Ruzurgi-merket av amifampridin er indisert for behandling av LEMS hos pasienter i alderen 6 til mindre enn 17 år.10,7

Associated Conditions

• Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS)

Contraindications & Blackbox Warnings

Farmakodynamikk

Administrasjon av amifampridin til PASIENTER MED LES i kliniske studier resulterte i forbedring AV compound muscle action potential (CMAP), muskelfunksjon og kvantitativ myasthenia gravis (QMG) poengsum 1. Ett tilfelle av en svak forlengelse Av qtc-intervallet hos mannlige pasienter med LEMS Og Euthyroid Hashimotos sykdom behandlet med 90 mg amifampridin i kombinasjon med 100 mg azatioprin ble rapportert 1. In vitro ble amifampridin vist å modulere hjerteledning og indusere fasekontraksjoner i forskjellige arterier fra flere arter 1. I tillegg stimulerte det kalium-fremkalt dopamin og noradrenalinfrigivelse i rotthippocampale skiver og oppregulerer acetylkolinfrigivelse i hjernen 1. Det kan også forsterke adrenerg og kolinerg nevromuskulær transmisjon i gatrointestinal tract 1. I en enkelt farmakokinetisk studie ble det ikke observert noen effekt av amifampridinfosfat på kardial repolarisering, vurdert ved Bruk Av QTc-intervallet 8. Det var ingen endringer i hjertefrekvens, atrioventrikulær ledning eller kardial depolarisering målt ved puls, PR og QRS intervallvarighet 8.

Virkningsmekanisme

Amifampridin er en symptomatisk behandling som øker acetylkolinkonsentrasjonen ved det nevromuskulære krysset. Det blokkerer selektivt presynaptiske hurtigspenningsstyrte kaliumkanaler, og forlenger dermed cellemembran depolarisering og handlingspotensial, og øker kalsiumtransporten inn i nerveenden. Økt intracellulært kalsium øker eksocytose av acetylkolinholdige vesikler og forbedrer impulsoverføring ved sentrale, autonome og nevromuskulære synapser 1,8. Amifampridin forbedrer muskelstyrke OG RESTING compound muscle action potential (CMAP) amplituder med en samlet vektet gjennomsnittlig forskjell på 1,69 mV 8.

Absorpsjon

Oralt administrert amifampridin absorberes raskt hos mennesker for å nå maksimal plasmakonsentrasjon innen 0,6 til 1,3 timer 8. En oral enkeltdose på 20 mg amifampridin hos fastende individer resulterte i gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) fra 16 til 137 ng/mL 8. Biotilgjengelighet er ca. 93-100% basert på gjenvinning av umetabolisert amifampridin og en hovedmetabolitt av 3-N-acetylert amifampridin i urin 8. Matforbruk reduserer amifampridin absorpsjon og eksponering med en reduksjon i tiden for å nå maksimale konsentrasjoner (Tmax) 3. Det er tilnærmet at matforbruket senker Cmax i gjennomsnitt med ~44% og senker AUC med ~20%. basert på geometriske gjennomsnittsforhold 8.

Systemisk eksponering for amifampridin påvirkes av den totale metabolske acetyleringsaktiviteten TIL nat-enzymer OG NAT2 genotype 4. Nat enzymer er svært polymorfe som resulterer i variabel langsom acetylator (SA) og rask acetylator (RA) fenotyper. Langsomme acetylatorer er mer utsatt for økt systemisk eksponering for amifampridin, og kan kreve høyere doser for terapeutisk effekt 4,8.

distribusjonsvolum

hos rotter ble oralt administrert amifampridin i stor grad absorbert i mage-tarmkanalen og distribuert i stor grad. Legemiddelkonsentrasjonene var høyest i utskillelsesorganer, inkludert lever, nyre og mage-tarmkanalen, og noen vev med kjertelfunksjon, som lakrimal, spytt, slim, hypofyse og skjoldbruskkjertler 8. Konsentrasjoner i vev er generelt lik eller større enn konsentrasjoner i plasma 8.

proteinbinding

det foreligger ingen humane data om serumproteinbinding av amifampridin 1.

Metabolisme

3-n-acetylert amifampridin er hovedmetabolitten basert på humanstudier in vivo og in vitro 8.

Hold markøren over produkter under for å vise reaksjonspartnere

• Amifampridin
  • 3-n-acetylamifampridin

eliminasjonsvei

etter oral administrasjon elimineres mer enn 93% av totalt amifampridin renalt innen 24 timer 3. Omtrent 19% av den totale renalt utskilte dosen er i modermedisinformen, og ca 74-81, 7% av dosen er i metabolittform 8.

Halveringstid

eliminasjonshalveringstiden i plasma er ca. 2,5 timer for amifampridin og 4 timer for 3-n-acetylamifampridin 8.

Clearance

total clearance av amifampridin er både metabolsk og renal; den elimineres hovedsakelig fra plasma via metabolisme Ved N-acetylering 8.

Bivirkninger

Toksisitet

DEN omtrentlige orale LD50 var >25 mg/kg hos rotter og 100 mg/kg hos mus. DEN omtrentlige intravenøse LD50 var 25 mg / kg hos både rotter og mus 9. Peritoneal OG subkutan LD50 hos mus var henholdsvis 20 mg/kg og 35 mg/kg, 1. Det er begrenset klinisk erfaring med overdosering av amifampridin. Manifestasjoner av akutt overdosering kan omfatte magesmerter, og bør responderes med seponering av behandling og initiering av støttebehandling med nøye overvåking av virale tegn. Det er ingen spesifikk antidot kjent for amifampridin 8.

In vitro viste amifampridin ikke klinisk relevant karsinogent eller gentoksisk potensial. I en 2-årig rottestudie forårsaket imidlertid amifampridin små, men statistisk signifikante doserelaterte økninger i forekomsten Av Schwannomer hos begge kjønn og endometriekarsinomer hos kvinner 8. Ved doser høyere enn anbefalt daglig dose for mennesker, forårsaket amifampridin en doserelatert økning i andelen drektige rotter med dødfødte avkom 8. Effekter på det sentrale og autonome nervesystemet, økt lever-og nyrevekt og hjerteeffekter (andregrads atrioventrikulærblokk) ble sett i toksisitetsstudier med gjentatt dosering hos rotter og hunder 8.

Berørte organismer Ikke Tilgjengelige Veier Ikke Tilgjengelige Farmakogenomiske Effekter/Bivirkninger Ikke Tilgjengelige

Interaksjoner

Legemiddelinteraksjoner

• Godkjent
• Vet godkjent
• Nutraceutical
• Ulovlig
• Trukket
• Undersøkelses
• Eksperimentell
• Alle Legemidler

Legemiddel	Interaksjon
Integrer stoff-stoff interaksjoner i programvaren din
Acebutolol	risikoen eller alvorlighetsgraden Av qtc-forlengelse kan økes når Acebutolol kombineres med Amifampridin.
Akrivastin	risiko Eller alvorlighetsgrad Av qtc-forlengelse kan økes når Akrivastin kombineres med Amifampridin.
Adenosin	risiko Eller alvorlighetsgrad Av qtc-forlengelse kan økes når Adenosin kombineres med Amifampridin.
Ajmalin	risikoen eller alvorlighetsgraden Av qtc-forlengelse kan økes når Ajmalin kombineres med Amifampridin.
Alfuzosin	risiko Eller alvorlighetsgrad Av qtc-forlengelse kan økes når Alfuzosin kombineres med Amifampridin.
Alimemazin	risikoen Eller alvorlighetsgraden Av qtc-forlengelse kan økes når Alimemazin kombineres med Amifampridin.
Amantadin	risikoen Eller alvorlighetsgraden Av qtc-forlengelse kan økes når Amantadin kombineres med Amifampridin.
Ambenonium	risikoen eller alvorlighetsgraden av bivirkninger kan øke når Ambenonium kombineres med Amifampridin.
Aminofyllin	risikoen eller alvorlighetsgraden av anfall kan økes når Aminofyllin kombineres med Amifampridin.
Amiodaron	risikoen Eller alvorlighetsgraden Av qtc-forlengelse kan økes når Amifampridin kombineres med Amiodaron.

Forbedre pasientresultatene

Bygg effektive beslutningsstøtteverktøy med bransjens mest omfattende kontroll av legemiddelinteraksjoner.

Lær mer

Matinteraksjoner

• Ta Med eller uten mat.

Produkter

Produkt Ingredienser

International / Andre Merker Firdapse / Zenas Merkenavn Reseptbelagte Produkter

Navn	Dosering	Styrke	Rute	Etiketter	Markedsføringsstart	Markedsføringsstart	Region	Bilde
Firdapse	Tablett	10 mg/1	Oral	Catalyst Pharmaceuticals, Inc.	2019-01-07	Ikke aktuelt	USA
Firdapse	Tablett	10 mg	Oral	Kye Pharmaceuticals Inc.	2020-10-23	Ikke anvendelig	Canada
Firdapse	Tablett	10 mg	Oral	Serbisk Sa	2020-12-20	Ikke anvendelig	EU
Ruzurgi	Tablett	10 mg	Oral	Medunik Canada	2020-09-24	Ikke anvendelig	Canada
Ruzurgi	Tablett	10 mg / 1	Muntlig	Jacobus Pharmaceutical Company, Inc	2019-07-02	Ikke aktuelt	USA

Kategorier

ATC — Koder N07XX05 — Amifampridin

• N07XX — andre legemidler i nervesystemet
• N07X — ANDRE LEGEMIDLER I NERVESYSTEMET
• N — NERVESYSTEM

Legemiddelkategorier Kjemisk Taksonomi Levert Av Classyfire Beskrivelse Dette Forbindelse tilhører klassen av organiske FORBINDELSER KJENT SOM AMINOPYRIDINER Og derivater. Disse er organiske heterocykliske forbindelser som inneholder en aminogruppe festet til en pyridinring. Rike Organiske forbindelser Super Klasse Organoheterosykliske forbindelser Klasse Pyridiner Og derivater Sub Klasse Aminopyridiner Og derivater Direkte Foreldre Aminopyridiner Og derivater Alternative Foreldre Heteroaromatiske forbindelser / Azacykliske forbindelser / Primære aminer / Organopniktogenforbindelser / Hydrokarbonderivater Substituenter Amin / Aminopyridin / Aromatisk heteromonosyklisk forbindelse / Azacyklus / Heteroaromatisk forbindelse / Hydrokarbonderivat / Organisk nitrogenforbindelse / Organonitrogenforbindelse / Organopniktogenforbindelse / Primær Amin Molekylært Rammeverk Aromatisk heteromonosykliske compounds External Descriptors Not Available

Chemical Identifiers

UNII RU4S6E2G0J CAS number 54-96-6 InChI Key OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N InChI

IUPAC Name

SMILES

General References

1. Lindquist S, Stangel M: Update on treatment options for Lambert-Eaton myasthenic syndrome: focus on use of amifampridine. Neuropsychiatr Dis Treat. 2011;7:341-9. doi: 10.2147/NDT.S10464. Epub 2011 May 30.
2. Å SJ, Shcherbakova N, Kostera-Pruszczyk A, Alsharabati M, Dimachkie M, Blanco JM, Brannagan T, Lavrnic D, Shieh PB, Hetteglass C, Meisel A, Komoly S, Schoser B, Sivakumar K, Så Y: Amifampridinfosfat (Firdapse((R))) er effektivt og trygt i en fase 3 klinisk studie I LEMS. Muskel Nerve. 2016 Mai; 53 (5): 717-25. doi: 10.1002 / mus.25070. Epub 2016 Mar 3.
3. HAROLDSEN PE, Musson DG, Hanson B, Quartel A, O ‘ Neill CA: Effekter Av Matinntak på Den Relative Biotilgjengeligheten Av Amifampridinfosfatsalt hos Friske Voksne. Clin Ther. 2015 Juli 1;37 (7): 1555-63. doi: 10.1016 / j.clinthera.2015.05.498. Epub 2015 Juni 20.
4. HAROLDSEN LE, Sisic Z, Datt J, Musson DG, Ingenito G: Acetylatorstatus Påvirker Farmakokinetikken Til Amifampridinfosfat (Firdapse) Og Eksponering I Større Grad Enn Nyrefunksjonen. Clin Ther. 2017 Juli; 39 (7): 1360-1370. doi: 10.1016 / j.clinthera.2017.05.353. Epub 2017 Juni 19.
5. Harvard Law Blog: Jacobus Og Catalyst Fortsette Å Rase For Godkjenning AV LEMS Narkotika
6. US FDA
7. FDA PRESSEMELDING: FDA godkjenner første behandling for barn med Lambert-Eaton myastenisk syndrom, en sjelden autoimmun lidelse
8. FIRDAPSE (amifampridin) PREPARATOMTALE (EMA-Etikett)
9. RUZURGI (amifampridin) 2019 US FDA-Etikett

eksterne linker chemspider 5705 bindingdb 50416493 rxnav 2106338 chebi 135948 CHEMBL CHEMBL354077 Sink Zinc000000164000 Pdbe ligand L89 wikipedia amifampridin ahfs koder

• 28:92.00-Diverse Sentralnervesystemet Agenter

PDB Oppføringer 5nå FDA etikett

Kliniske Studier

Kliniske Studier

Farmakoøkonomi

Produsenter

Pakninger

Doseringsformer

Priser Ikke Tilgjengelige Patenter

Patentnummer	Pediatrisk Forlengelse	Godkjent	Utløper (estimert)	Region
US10793893	Nei	2014-04-07	2034-04-07	USA

Egenskaper

State Solid Eksperimentelle Egenskaper

Forutsagte Egenskaper

Spådde ADMET-Funksjoner Er Ikke Tilgjengelige

Spektra

Massespec (NIST) Ikke Tilgjengelige Spektra

×

Forbedre pasientresultatene

Bygg effektive beslutningsstøtteverktøy med bransjens mest omfattende kontroll av legemiddelinteraksjoner.

Lær mer

Narkotika opprettet oktober 17, 2016 21:29 / Oppdatert Mars 23, 2021 14:29