Bedakvilin som et potensielt middel i behandlingen av Mycobacterium abscessus infeksjoner

Til Redaktøren:

Mycobacterium abscessus blir i økende grad anerkjent som et signifikant humant patogen, spesielt hos pasienter med cystisk fibrose, og den spesifikke m. abscessus underarten ser ut til å påvirke det kliniske utfallet . Pulmonal manifestasjon av DENNE nontuberculous mykobakterier (NTM) infeksjon er en av de vanskeligste å behandle former, som fører til betydelig sykelighet og dødelighet i denne populasjonen . M. abscessus stammer er svært resistente mot de fleste antibakterielle stoffer . Den nylige utviklingen av liposomal amikacin for innånding for pasienter med cystisk fibrose foreslo et terapeutisk gjennombrudd. Selv om sputumkonvertering ble forbedret i en fase 2-studie, ble det primære endepunktet (endring fra baseline til dag 84 på en semi-kvantitativ mykobakteriell vekstskala) ikke nådd . Vi analyserte minimal inhibitorisk konsentrasjon (MIC) av et annet lovende nytt anti-tuberkuløst legemiddel, bedakvilin, ved bruk av 20 kliniske isolater Av m. abscessus. Det er ikke utført systematiske studier på fordelingen AV MIC for m. abscessus tidligere.

Bedakvilin Er et diarylkinolinmedikament som nylig er lisensiert for behandling av multiresistente Mycobacterium tuberculosis-infeksjoner. Det virker gjennom hemming av mykobakteriell F1F0-ATP-syntase, og karakteriseres av utmerket intracellulær bakteriedrepende aktivitet og høy akkumuleringshastighet . I tidligere studier viste bedakvilin utmerket in vitro-aktivitet mot m. tuberculosis, inkludert multiresistente stammer . Det nye stoffet har blitt vellykket og trygt brukt i behandlingen av både voksen og pediatrisk multidrugsresistent og omfattende legemiddelresistent tuberkulose, selv over lengre perioder på så lenge som 18 måneder .

som for ANDRE NTM anbefales in vitro følsomhetstesting av m. abscessus-stammer ved bruk av konvensjonelle legemidler kun etter at behandlingssvikt oppstår . Vi presenterer in vitro bedakvilin MIC-resultater fra 20 kliniske stammer Av M. abscessus isolert i vårt senter mellom 2011 og 2016 fra pasienter med pulmonal NTM sykdom, inkludert tre pasienter med cystisk fibrose. I denne studien ble 4/20 stammer (20%) klassifisert Som m. abscessus underarter bolletii, mens alle andre tilhørte M. abscessus underarter abscessus. Den tredje. abscessus underarter, m. abscessus underarter massiliense ble ikke identifisert blant våre stammer. MIC ble bestemt ved en modifisert agarfortynningsmetode på Middlebrook 7h10 agar, som beskrevet tidligere . MIC ble definert som den laveste legemiddelkonsentrasjonen som hemmet minst 99% av bakterieandelen etter en to ganger seriell fortynning av det respektive legemidlet (MIC99).

Resultatene er vist i tabell 1. Alle testede m. abscessus-stammer viste en MIC for bedakvilin på ≤1 µ·mL−1 og 17/20 (85%) hadde en MIC på ≤0,5 µ·mL−1. Median MIC for Alle m. abscessus-stammer var 0,5 µ * mL-1, bare litt høyere enn For M. tuberculosis (0,4 µ·mL−1) . FOR hver Av De tre m. abscessus-stammene isolert fra pasienter med cystisk fibrose, VAR MIC også 0,5 µ * mL-1. M. abscessus underarter bolletii viste en trend mot lavere mic-verdier enn M. abscessus underarter abscessus (chi-squared test: p=0.135). Så vidt vi vet er dette den første serien av publiserte mic-verdier for kliniske m. abscessus-stammer testet mot bedakvilin. De enkelte stammer testet Av Obregó-Henao et al. Og Andries et al. avslørte Mikrofoner på henholdsvis 1,0 µ·mL−1 og 0,25 hryvnias·mL−1, begge lik vår. Den Europeiske Komiteen For Antimikrobiell Sensitivitetstesting break-point For m. tuberculosis er 0.25 µ * mL-1, således hadde 3/20 stammer (15%) EN MIC lik eller lavere enn dette bruddpunktet, og de fleste stammer (17/20, 85%) viste EN MIC under eller bare litt høyere enn det (≤0.5@g·mL-1).

Husk at bare noen få behandlingsalternativer For M. abscessus-infeksjoner er tilgjengelig, bedakvilin kan være et effektivt alternativ ved multidrug andrelinjebehandling av denne mykobakterielle sykdommen. Ved standard orale doser opprettholdt bedakvilin en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon på 0,6 mg * L−1, som vist i tidlige farmakokinetiske studier , og ble i stor grad distribuert til vev, inkludert lungene . Bedakvilin reduserte signifikant bakteriebyrden i lungene etter 4 dagers behandling, minst i En m. abscessus-infisert musemodell, men Derimot Lerat et al. rapportert i 2014 at bedakvilin viste nesten ingen aktivitet i sine nakne mus. Philley et al. rapportert at når bedakvilin ble brukt som bergingsterapi i en human studie av fire pasienter med m. abscessus sykdom, var det klinisk forbedring i alle tilfeller ved 3 måneders behandling, en vedvarende reduksjon av bakteriell belastning i sputum hos halvparten av alle pasientene, og ingen alvorlige bivirkninger. Men etter 6 måneders observasjon viste bare en pasient fortsatt forbedring av kliniske symptomer. I studien rapportert Av Philley et al. samme bedakvilindoser som De som er anbefalt For M. tuberkulose ble brukt. På grunn av den høye intracellulære akkumuleringshastigheten til det lipofile legemidlet bedakvilin, er det sannsynlig at selv med en litt høyere MIC sammenlignet med Den For m. tuberculosis, vil legemidlet være effektivt mot m. abscessus-stammer uten å øke legemiddeldosene. Tidlige studier av bakteriedrepende aktivitet kan være nyttige for selektivt å demonstrere bedakvilins in vivo-aktivitet uten andre bakgrunnskombinasjonsmidler.

Tatt i Betraktning den stigende forekomsten Av M. abscessusinfeksjoner over hele verden samt hyppig multidrugsresistens med påfølgende behandlingssvikt, kan bedakvilin være et alternativ i multidrugsbehandlingsregimer ved alvorlig eller tilbakevendende sykdom, potensielt inkludert pasienter med underliggende cystisk fibrose. I vår studie ble bare tre pasienter med underliggende cystisk fibrose inkludert, og kliniske studier med pasienter med cystisk fibrose er derfor nødvendige for å bekrefte denne potensielle bruken.