Behandling Av Nevropatisk Smerte I Multippel Sklerose (MS)

MS-pasienter med nevropatisk smerte viste forbedring ved bruk av oral syntetisk cannabinoid nabilon.

Multippel sklerose er en kronisk demyeliniserende sykdom i sentralnervesystemet (CNS). Alvorlighetsgraden og typen av tilknyttede nevrologiske symptomer er avhengig av plasseringen og graden av myelin tap og aksonal degenerasjon.1,2 Symptomer er karakteristisk progressive, relapsing og remitterende, og kan være forbundet med funksjonshemming og nedsatt funksjonsevne. Typiske symptomer inkluderer: tremor, ataksi, muskelspasmer, svakhet, lammelse, talevansker, forstoppelse, tap av blærekontroll og smerte.3

omtrent 70% AV MS-pasientene lider av smerte og 8% av pasientene rapporterer at smerte var det første merkbare symptomet på sykdommen.3 Smerte symptomer var hyppigere blant pasienter med høyere EDSS score eller ryggmargs involvering.3 selv om smerte i MS-populasjonen kanskje ikke rapporteres hyppigere enn i den generelle befolkningen, er smerteintensitet, behovet for analgesi og virkningen av smerte på dagliglivets aktiviteter rapportert å være høyere hos pasienter med MS. 4-7 Paradoksalt nok er De mest alvorlige pasientene ofte resistente mot standardterapi(dvs. aktuelle analgetika, trisykliske antidepressiva, gabapentenoider, opioider, etc.)

i denne artikkelen vil vi presentere case-studier av multippel sklerose pasienter med nevropatisk smerte forbedret med oral cannabinoid nabilone. Denne syntetiske nitrogen-substitusjonsanalogen av delta-9-tetrahydrocannabinol (THC), indisert for anoreksi og kvalme hos kreft kjemoterapi pasienter (Canada Og Storbritannia), brukes også off-label for smertebehandling. Det er mer vannløselig ENN THC. Sammenlignet med oral THC, har den en raskere virkningstid, lengre virkningstid og kortere halveringstid.8,9

Nylige teoretiske og teknologiske fremskritt innen nevrobiologi, neuroimaging, nevrofysiologi, kartlegging av cannabinoidreseptorsteder, oppdagelsen av både eksogene og endogene ligander og undersøkelsene av forbindelsen mellom tungmetalltoksisitet og MS synes alle å være konvergerende.2,4,10 – 14 Til tross for disse romalderens fremskritt, er noen pasienter så stædig resistente mot behandling nå som de var i det nittende århundre, da sykdommen først ble vitenskapelig beskrevet i litteraturen.

Kan det være at riktig forståelse av cannabinoidkjemi, nevrobiologi og farmakokinetikk har nøkkelen til å låse opp kompleks chimaera av etiologi, diagnose og behandling AV DE ulike manifestasjoner AV MS?1,9,15 – 18 faktisk har nyere publikasjoner indikert at cannabinoider kan ha betydelig effekt i behandlingen av kronisk nevropatisk smerte I MS-befolkningen.18,19

Kasusstudier

kasusstudiene som ble analysert i denne artikkelen inkluderte varierende klassifikasjoner AV MS: (1) primær progessiv, (2) relapserende remitting, (3) sekundær progressiv og (4) atypisk MS. Mangfoldet i denne pasientpopulasjonen og tilhørende medisinbehov krever forskjellige former for inntak, dosering og titrering av nabilon. De positive resultatene på tvers av et så variert MS-pasienttverrsnitt peker på et behov for formelle dobbeltblinde randomiserte placebokontrollerte studier med riktige nevrofysiologiske tiltak og farmakokinetisk labarbeid. Likevel viste de undersøkte tilfellene meningsfulle resultater og presenteres i sammendragsform (Se Tabell 1) sammen med noen få utvalgte detaljerte casestudier som var indikative for typiske resultater.

et samlet sammendrag av studiens mål, innstilling, fag, utfallsmål, tiltak og generelle resultater er oppsummert nedenfor:

• Mål: å rapportere OM en saksserie AV MS-pasienter som effektivt behandles for nevropatisk smerte ved bruk av oral cannabinoid (nabilone).
• Innstillinger: Universitetssykehus poliklinikker.
• Fag: MS-pasienter med nevropatisk smerte henvist fra familie leger og nevrologer. Pasientene ble pre-screenet MED DN4 spørreskjemaet for nevropatisk smerte og EDSS. De ble også ekskludert hvis det var noen signifikant avhengighetsrisiko eller psykiatrisk komorbiditet.
• Utfallsmål: numerisk vurderingsskala for smerte, Kortform McGill Pain Questionnaire, Pain Disability Index, Neuropathic Pain Scale, Smertediagram. Fysisk undersøkelse inkluderte også jamar grip dynamometry og nevrologisk vurdering.
• Intervensjoner: disse pasientene ble initiert med lavdose nabilon som startet med 0,5 mg om natten. Noen pasienter ble titrert opp til høyere doser. To pasienter var svært medisinsensitive og responderte bedre på en sublinguell vandig blanding av nabilon ved 0,2 mg / ml. Samtidig medisinering og behandling ble overvåket. Behandlingens varighet varierte fra en til 18 måneder.
• Resultater: disse pasientene forbedret seg betydelig i de fleste utfallsmål. I flere tilfeller ble bruken av opioider og psykotrope medisiner redusert eller eliminert. Ingen større bivirkning, habituation eller toleranse utviklet seg. Livskvalitet og søvn ble også forbedret subjektivt i pasientdagbøker.

Saksdetalj #1 (Pasient C)

en 57 år gammel tidligere can-fabrikkleder, gift med tobarnsfar, har kronisk sekundær progressiv MS. i 2002 ble hans tilstand ytterligere komplisert etter å ha gjennomgått operasjon for cervikal stenose. Tidligere medisinsk historie inkluderer skjoldbrusk sykdom, carpal tunnel utgivelse, vasektomi, og mandlene.

hans medisiner inkluderte Baclofen, Effexor, Alertec, Gabapentin 400 mg qid og Oxycocet 3 per dag, i gjennomsnitt for gjennombruddssmerter, samt Duragesic patch titrert ved 100 mg hver annen dag. Han hadde fått regelmessige Botox-injeksjoner for spastisitet primært i bena.

Fysisk eksamen avslørte en høyde 5 ‘ 7 » med vekt 150 lbs. BLODTRYKK (BP) var 133/98 mmHg. Neurologisk undersøkelse viste tegn på spastisitet som involverte alle fire lemmer. Han hadde både kne og ankel klonus bilateralt og gikk med en bred gangart med anklene plantar bøyd. Spastisitet var en dominerende funksjon i øvre ekstremiteter med langsomme bevegelser av armer og lemmer. Han klarte å fjerne skuldrene til 90 grader. Han beskrev tetthet i skuldrene på å gjøre det. Han beskrev også en nummen følelse som utstrålte fra skuldrene ned mot albuene. Før du tar nabilone, hans nevropati smerte skala vurdering var 35.

Han ble startet på nabilone på 0,5 mg QHS og merket redusert muskelspastisitet i armene, og redusert inntak av anxiolytika og opioider. Han noterte også et økt bevegelsesområde (skulder bortføring til 120 grader) og prehensil styrke. Han rapporterte å kunne sovne bedre om natten, en generell reduksjon i smerte og en økning i komfort. Etter å ha tatt nabilone i tre måneder, var hans nevropatiske smerteskala ned til 22.

Saksdetalj #2 (Pasient E)

en 39 år gammel tidligere forfremmelsesarbeider, gift på nytt mor til en, ble diagnostisert av en nevrolog som å ha atypisk MS og av en reumatolog som å ha alvorlig fibromyalgi (FMS) og kronisk smertesyndrom. Hun rapporterte å utvikle mye av hennes alvorlige smerter som begynte tidlig på 1990-tallet. før diagnosen FMS/MS i 1991 hadde hun en glid og fallulykke der hun landet rett og slett på høyre hofte og hadde pågående smerteklager. Tidligere behandlinger inkludert akupunktur, fysioterapi, og massasje som hun likevel funnet nyttig. I 2002 kom hun ned med blindtarmbetennelse. Hennes sykehusopphold ble komplisert av anfallslignende aktivitet.

hennes medisiner før nabilone inkluderte Effexor XR, Kodein, Alprazolam, Nova-Hydrazid, Nasonex spray og natrium Sulamyd øyedråper. Hun hadde også prøvd langtidsvirkende morfin. Hun brukte regelmessig en badestamp hjemme som hjalp med muskelsmerter og spasmer.

da hun først ble sett, beskrev hun smerten som å være overalt. Hun beskrev pinner og nåler i begge føttene. Hun beskrev også nummenhet i armene, gikk i hendene, i bena og ned i føttene. Andre kjente symptomer inkluderer kvalme, oppkast, nedsatt appetitt og nedsatt syn, nedsatt tale, rastløse ben/kramper, intermitterende anfall, tap av blære/tarmkontroll, hudutslett, hevelse, ledd «klikke» og morgenstivhet i omtrent en time. Hun hadde problemer med å sovne og våknet vanligvis trøtt om morgenen. Hennes funksjonshemming var slik at hun ikke kunne gå, kjøre, lage mat, vakuum, leke med datteren, eller engasjere seg i hobbyer. Hennes nevropatisk smerte skala før nabilone var 60.

» … nyere publikasjoner har indikert at cannabinoider kan ha betydelig effekt i behandlingen av kronisk nevropatisk smerte I MS-populasjonen.»18,19

hennes fysiske eksamen avslørte en høyde på 5′ ¾ » med en vekt på 130 lbs. BP var 106/75 mmHg. Hun hadde utbredt allodynia til lett berøring og var øm over alle 18 fms poeng. Hun satt i rullestol og hadde problemer med å bevege beina for å overføre eller stå opp. Reflekser var rask diffust, men uten vedvarende ankel klonus. Babinski ‘ s var tvetydige. Hoffmans svar var positive bilateralt. Jaw jerk kunne ikke gjøres på grunn av smertehemming.

Hun ble startet på nabilone 1MG QHS. Hun rapporterte å kunne sove mye bedre uten avbrudd i løpet av natten. Hun beskrev også følelsen mindre deprimert og en merkbar reduksjon i kvalme og angst. Mengden medisiner hun tok hadde også blitt redusert, spesielt Effexor, Alprazolam og opioider. Hun rapporterte et økt bevegelsesområde, og kunne nå komme seg ut av rullestolen og leke en kort stund med datteren sin. Etter å ha tatt nabilone i 6 måneder, var hennes nevropatiske smerteskala 40. (Hun fortsetter å ta dette 18 måneder senere).

Case Detail #3 (Pasient H)

denne 71 år gamle kvinnen ble sett med primær progressiv MS. Hun hadde ikke jobbet siden 1987 på diagnosetidspunktet. LØPET AV MS hadde vært aggressiv forlate henne rullestol bundet for 2 år. Før det brukte hun en walker i 15 år. Hun bor sammen med sin halvpensjonerte regnskapsfører. Hun krevde daglig omsorg og brukte en motorisert rullestol for alle hennes kontorbesøk. På en av hennes vurderinger (et hus samtale besøk), presenterte hun med en god holdning. Hennes hjem virket ryddig og ryddig. Til tross for dette hadde hun fortsatt alvorlig brennende smerte i hele ryggen og bena. Hun hadde ikke hatt en god natts søvn de siste ti årene. Hun var svært intolerant mot de fleste legemidler som trisykliske, antikonvulsiva midler, ikke-steroide antiinflammatoriske midler og lavdose opioider på grunn av overdreven kvalme, gastrointestinal nød, svimmelhet.

Før nabilone var hennes nevropatiske smerteskala 56. Hun forsøkte nabilone først på 0.5 mg om natten, men rapporterte å være altfor bedøvet ved den doseringen. Etter å ha tatt nabilone i en lavere dose i suspensjon, beskrev hun mange av hennes symptomer som sterkt redusert. Nå kan hun sove godt for første gang på ti år. Etter å ha tatt nabilone, falt hennes nevropatiske smerteskala til 45. Hun bemerket at det var den eneste reseptbelagte medisinen som hadde redusert hennes smerte og forbedret hennes livsstil uten bivirkninger, tillot henne å sove, og forbedret noe, hennes funksjonsnivå(evne til å overføre, kle seg, mate). Nylig ble hun kontaktet via telefon og rapportert at med nabilone-dråper følte hun det beste hun hadde i 20 år.

Diskusjon

Nåværende protokoller for behandling av multippel sklerose understreker behovet for terapier rettet mot symptombehandling og sykdomsmodulasjon. Likevel er de mest alvorlige smertepasientene ofte ildfaste mot standardterapien, men ganske mottakelige for lavdose sublingual cannabinoidbehandling. Det ser ut til at cannabinoider kan spille flere roller i behandlingen AV MS.

i nevrobiologimodellen er effektiviteten av cannabinoidmekanismen (endogent system med reseptorer og ligander til eksogen stimulering) knyttet til den aktuelle liganden (CB1, CB2 eller CBD) og bindingsstedet, som kan være lokalt eller sentralt eller ved dorsal horn i ryggmargen. Reseptorstedene som anses å være aktive er CB1, CB2 ELLER CBD, og mu opiod-reseptorstedet. Farmakokinetikken til nabilon bestemmes av den unike biokjemien til et individ. Dosering må derfor overvåkes og titreres individuelt.20

Cannabinoidens tilsynelatende synergi med opioider, når det gjelder smertebehandling, er modellert som en utnyttelse av både forskjellige og lignende reseptorsteder. Nabilone har en opioidsparende effekt som sett i vår pasientpopulasjon.21 nettoeffekten er at doser av andre medisiner (f. eks. opioider og anxiolytika)22 ofte kan titreres nøye ned når nabilon legges til deres regime.

Tilleggseffekter

Forbedret søvn er tydelig i vår studiepopulasjon. Søvnstudier gjort med våre pasienter-en gang titrert ned på andre medisiner og stabilisert på nabilone—avslører mindre avbrudd, mer rem-søvn og mer stadium IV EEG-søvn. I hovedsak en mer normal søvnarkitektur. Dette har blitt begrunnet i formelle søvnstudier gjort med noen av pasientene i vår kohort. Redusert angst har også blitt notert i vår pasientpopulasjon og i litteraturen. Dette er også en retning for videre kontrollerte studier. Det er både en frittstående effekt og en synergi med anxiolytika som benzodiazepiner.22

En annen tilleggseffekt av nabilone er kontrollen av spastisitet. Det er også noen bevis på at nabilon forbedrer nocturia.8

Sykdomsendring

Cannabinoider har vist seg å ha immunmodulerende effekter, inkludert: antiinflammatoriske egenskaper, nedregulering Av t-hjelper 1-cytokiner og forbedring av produksjonen AV TH-2 (beskyttende) cytokiner. Dette skiftet har også vist seg å være av terapeutisk fordel VED MS. CBS utøver også en neuromodulerende effekt på nevrotransmittere involvert I den neurodegenerative fasen AV MS og reduserer ekspresjonen av store histokompatibilitetskomplekser-TYPE II (MHC–II).23

DET er tilfelle AT MS-pasienter, spesielt de mer alvorlige og / eller langvarige pasientene, er refraktære eller opplever bivirkninger med standardbehandling for deres tilstand. Det er i denne spesielt vanskelige befolkningen at nabilone skinner mest som et løfte om fremtidig forskning.

det kan ikke være andre legemidler for at det skal være synergistisk med, og dets frittstående virkning, som ses hos noen av våre studiepasienter, er å administrere svært små vandige oppløsningsdoser av nabilon, sublinguelt, ved dråpen, under tungen. Det antas at den dokumenterte effekten med denne pasientpopulasjonen er ved forsiktig å stimulere hjernens egen produksjon av endokannabinoider. Våre observasjoner ser ut til å underbygge endocannabinoidmodellen av ms-etiologien, og foreslå et nytt paradigme og modell for videre forskning

Endocannabinoider

endocannabinoidmodellen AV MS-etiologi er beskrevet i litteraturen. Denne nye modusen for inntak stimulerer endocannabinoidproduksjon på en måte som ligner på homøopatiske sublinguale formuleringer i samsvar Med Arndt-Scultz-regelen, hvor en mindre dose er sterkere enn en større dose. Produksjonen sentralt av endocannabinoider utløses på en måte som ligner på produksjon av endorfiner, sentralt, ved akupunktur.

et ytterligere skjæringspunkt mellom nevrobiologi av endocannabinoider og modus for inntak er et transdermal leveringssystem for en korrekt dosering av cannabinoider til selve stedet som trengs med minimal adriamycin ADR og sentralnervesystemet toksisitet. Dette vil være gjenstand for vår fremtidige kliniske forskning.

Konklusjon

denne studien antyder at nabilone virker nyttig hos MS-pasienter med nevropatisk smerte. Forbedring i slike symptomer som muskelspastisitet ble også notert. Forbedring i symptomer som brudd på søvnarkitektur, angst, depresjon og funksjonelle evner ble også notert. Mer alvorlige pasienter syntes å bli hjulpet mer ved lavere doser og alternative absorpsjonsmåter, f. eks. sublingual og transdermal (under undersøkelse). Ytterligere randomiserte kontrollerte studier vil være nødvendig for å validere hvert av disse foreløpige funnene.

Avsløring

Økonomisk bistand Fra Valeant Pharmaceuticals er anerkjent i skrivingen av denne artikkelen.

Ressurser

• 1. Pertwee RG. Cannabinoider Og Multippel Sklerose, Farmakologi og Terapi. 2002. 95:165-174.
• 2. Costello K Og Harris C. En Oversikt Over Multippel Sklerose: Diagnose Og Ledelsesstrategier. Emner I Avansert Praksis Sykepleie Journal. 2006. 6(1).
• 3. Fryze, Teare L Og Zajicek J. bruken av cannabinoider i multippel sklerose. Ekspertuttalelse Investere Narkotika. Juli 2005. 14(7): 859-869.
• 4. Malfitano AM, Matarese G Og Bifulco M. fra cannabis til endocannabinoider i multippel sklerose: et paradigme av autoimmune sykdommer i sentralnervesystemet. Curr Narkotika Mål CNS Neurol Disord. 2005. 4(6):667-675.
• 5. Svendsen KB, Jensen TS, Og Bach FW. Reduserer cannabinoid Dronabinol sentral smerte i multippel sklerose? Randomisert dobbeltblind placebokontrollert crossover-studie. Brit Med J. 2004. 329:253-258.
• 6. Azad SC, Rammes G. Cannabinoider i anestesi og smertebehandling. Curr Opin Anaesthesiol. 2005. 18(4):424-427.
• 7. Zajicek J, et al. Cannabinoider for behandling av spastisitet og andre symptomer relatert til multippel sklerose (CAMS studie): multisenter randomisert placebokontrollert studie. Lancet. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 8. Martyn CN, et al. Nabilone I Behandlingen Av Multippel Sklerose.The Lancet. 1995. 345: 579.
• 9. Svendsen KB, et al. Effekt Av Syntetisk Cannabinoid Dronabinol På Sentral Smerte hos Pasienter Med Multippel Sklerose. Ugeskr Laeger. 2005. 167(25-31):2772-2774
• 10. Croxford JL. Terapeutisk Potensial Av Cannabinoider i CNS Sykdom. Cns Narkotika. 2003. 17(3):179-202.
• 11. Shohami E Og Mechoulam R. Multippel Sklerose Kan Forstyrre Endocannabinoid Hjernebeskyttelsesmekanisme. Proc Natl Acad Sci usa. 2006. 18;103(16): 6087-6088.
• 12. A, et al. Reduserte endokannabinoide nivåer i hjernen og gunstige effekter av midler som aktiverer cannabinoid og / eller vanilloidreseptorer i en rottemodell av multippel sklerose. Neurobiol Dis. 2005. 20(2):207-217
• 13. Wade DT, Makela P, Robson P, House H og Bateman C. har cannabisbaserte medisinske ekstrakter generelle eller spesifikke effekter på symptomer i multippel sklerose? En dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie på 160 pasienter. Mult Scler. 2004. 10(4):339-340.
• 14. Zajicek J, et al. Cannabinoider for behandling av spastisitet og andre symptomer relatert til multippel sklerose (CAMS studie): multisenter randomisert placebokontrollert studie. Lancet. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 15. Jørgensen, et al. Aktivering av endocannabinoid-systemet som terapeutisk tilnærming i en murin modell av multippel sklerose. FASEB J. 2005. 19(10):1338-1340.
• 16. Zajicek JP, Sanders HP, Wright DE, Vickery PJ, Ingram WM, et.al. Cannabinoider i multippel sklerose (CAMS) studie: sikkerhets – og effektdata for 12 måneder oppfølging. J Neurol Nevrokirurg Psykiatri. 2005. 76(12):1612.
• 17. Wade DT, Makela P, Robson P, House H og Bateman C. har cannabisbaserte medisinske ekstrakter generelle eller spesifikke effekter på symptomer i multippel sklerose? En dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie på 160 pasienter. Mult Sklerose. 2004. 10(4):339-340.
• 18. Første erfaringer Med medisinske ekstrakter av cannabis for kronisk smerte: resultater fra 34 ‘av 1’ studier. Anestesi. 2004, 59(5):440-52.
• 19. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Og Unge CA. Randomisert, kontrollert studie av cannabisbasert medisin i sentral smerte i multippel sklerose. Nevrologi. 2005. 27:65(6):812-819.
• 20. Rodriquez de Fonseca F, Del Arco I, Bermudez-Silva FJ, Bilbao A, Cippitelli A og Navarro M. det endocannabinoide systemet: Fysiologi og farmakologi. Alkohol. 2005. Jan-Februar; 40 (10: 2-14 ePUB 18 November 2004.
• 21. Roberts JD, et al. Synergistisk Affektiv Analgetisk Interaksjon mellom delta 9-tetrahydrocannabinol og Morfin, European Journal Of Pharmacology. 2006. 530:54-58
• 22. Chichewicz DL. Synergistiske Interaksjoner mellom cannabinoid og opioid analgetika. Livet Sci. Jan 30, 2004; 74(11):1317-1324.
• 23. L, et al. Farmakologisk modulering av endocannabinoid-systemet i en viral modell av multippel sklerose. J Neurochem. 2005. 92(6):1327-1339.