Cohesin
Cohesins Er ringformede proteinkomplekser hvis flere funksjoner hovedsakelig avhenger av deres evne til å bringe to forskjellige DNA-molekyler eller to fjerne deler av det samme DNA-molekylet i umiddelbar nærhet. Opprinnelig oppdaget for deres viktige rolle i søsterkromatid-kohesjon (SCC), ble de funnet å delta i ulike nukleare prosesser som montering AV DNA-replikasjonsfabrikker, DNA double-stranded break (DSB) reparasjon, kromosomkondensasjon og morfologi, transkripsjonskontroll, t-cellereseptor-omorganisering Og mitotisk spindelmontering (for nylige vurderinger, se Haering & Jessberger, 2012; Merkenschlager, 2010; Nasmyth, 2011; Nasmyth & haering, 2009; wood, severson, & meyer, 2010). Kohesiner er avgjørende for meiosis, hvor de spiller flere roller, som diskuteres i denne anmeldelsen. Cohesin core complex (Fig. 1.1 A) er basert på en heterodimer av TO SMC-proteiner (strukturelt vedlikehold av kromosomer), SMC1 OG SMC3, som forbinder med hverandre med høy affinitet gjennom deres sentrale hengseldomener. Et α-kleisin-protein (SCC1, også kalt RAD21/MCD1) lukker ringen gjennom interaksjon med de kuleformede terminale domenene TIL SMC-proteinene. Spalting av α-kleisin ved metafase-til-anafase-overgangen løser kohesjon og tillater kromosomsegregering. Et fjerde protein KALT sa (stromal antigen, også KALT SCC3) assosieres med α-kleisin-komponenten i trepartsringen. DE eksakte funksjonene TIL SA-proteiner forblir uklare, men de er involvert i en fosforyleringsavhengig kohesinfrigivelsesvei (se Avsnitt 4). I pattedyrs somatiske celler uttrykkes to FORSKJELLIGE sa-proteiner, SA1 og SA2, fra to forskjellige gener og ble vist å redegjøre for noe av det funksjonelle mangfoldet av kohesinkomplekser. Tap AV SA1 ble nylig vist å forårsake embryonal dødelighet, kromosomsegregeringsfeil, aneuploidi og spesifikke endringer i transkripsjonsmønstre, mens sentromerisk kohesjon avhenger AV Sa2 (Remeseiro, Cuadrado, Carretero, et al., 2012; Remeseiro, Cuadrado, Gomez-Lopez, Pisano, & Losada, 2012). I tillegg til disse to forskjellige sa-underenhetene uttrykker meiotiske celler et tredje sa-protein (SA3, også kalt STAG3), igjen fra et annet gen, og gir meiotiske celler et enda større antall forskjellige kohesjonskomplekser for å utføre forskjellige funksjoner. Mangfoldet i meiocytter er imidlertid enda større: ett ekstra gen som koder FOR et smc1-type protein (SMC1ß) og to andre gener som koder for α-kleisinproteiner (RAD21L OG REC8) uttrykkes utelukkende i meiocytter, og utvider den mulige kombinasjonen til minst 18 forskjellige kohesinkjernekomplekser under meiose. Med tanke på kohesinassosierte og / eller regulatoriske faktorer, om hvilke svært lite er kjent i meiotiske celler, vil dette tallet trolig øke enda mer; for eksempel eksisterer to paraloger AV den kohesinassosierte faktoren PDS5 (PDS5A og PDS5B) i somatiske celler (Losada, Yokochi, & Hirano, 2005). Eksperimentelle data har bekreftet eksistensen av minst seks komplekser (Jessberger, 2011; Uhlmann, 2011).
Figur 1.1. Kohesjon i meiose. (A) Modell av kohesinringen som omkranser to kromatider. SMC3 (grå) er tilstede i alle kohesjonskomplekser. DET er to SMC1-gener og proteiner: SMC1a (mørkeblå) og en meiosispesifikk SMC1ß (lyseblå). Trepartsringen lukkes via foreningen av en α-kleisin-underenhet, hvorav tre varianter eksisterer: den allestedsnærværende RAD21( mørk turkis) og to meiosispesifikke former, REC8 og RAD21L (lys turkis). En tredje komponent, hvorav det er tre varianter, knytter seg til komplekset via binding til α-kleisin: kanonisk SA1 eller sa2 (mørk oransje) eller meiosispesifikk STAG3 (SA3) (lys oransje). Lasting av kohesjonskomplekset på kromosomer og vedlikehold på kromosomer styres av belastningsfaktorer, etablerings-og antietableringsfaktorer. Lasting av kohesjonskomplekset på mitotiske kromosomer utføres AV et kompleks AV SCC2-SCC4 (kollerin) og kohesjonsdissosiasjon VED PDS5-WAPL (releasin). Cohesin acetyltransferaser (ESCO1 OG ESCO2) er nødvendige for å etablere kohesjon i mitotisk s-fase gjennom acetylering AV SMC3, som rekrutterer Sororin, en vedlikeholdsfaktor som motvirker releasinaktivitet under mitotisk S-og G2-faser. (B) Skjema for de meiotiske stadiene fra (i) til (ix), som viser utviklingen av ett par homologe kromosomer (en rød og den andre blå, hver tegnet som to enkle linjer som representerer søsterkromatider uten kromatinløkker for illustrasjonsformål) gjennom de forskjellige stadiene. I virkeligheten er progresjonen kontinuerlig. Tilstedeværelsen av spesifikke kohesinproteiner så vidt kjent er presentert i de nedre delene av panelene (verken de relative mengdene eller de potensielle interaksjonene mellom underenhetene tas i betraktning). Det er motstridende rapporter om tilstedeværelsen av kohesinproteiner i noen av stadiene. I slike tilfeller er kohesinene avbildet i ikke-fargede bokser. Det er svært lite informasjon OM SA1. Dataene som er illustrert her er basert på analyser av spermatocytter. (i) under premeiotisk S-fase holdes nydannede søsterkromatider (rød eller blå) sammen av kohesjonskomplekser (ikke vist). De mitotiske sammenhengende underenhetene er tilstede. Meiosis-spesifikke SMC1ß er ennå ikke til stede; IMIDLERTID BEGYNNER REC8, RAD21L og KANSKJE STAG3 i noen få celler allerede å bli uttrykt; (ii) under leptoten begynner kromosomene å kondensere og aksiale elementer dannes, STAG3 og SMC1ß er nå tilstede på kromosomene; (iii) synapsis av homologe kromosomer begynner under zygoten, tilrettelagt av hyppige DNA-DSBs, hvorav en er representert i innsatsen, dsbs initieres i leptoten; (iv) dannelse AV SC er fullført i pachytene med alle homologer fullt synapset, meiotisk rekombinasjon fortsetter som angitt i innsatsen.; (v) crossovers (to eksempler er vist) som har blitt dannet mellom homologer under pachytene, fysisk koble homologene sammen i diploten. PÅ dette stadiet, SC har i stor grad oppløst; derimot, søster kromatid samhold opprettholdes. Oocytter vil arrestere kort tid etter dette stadiet, på et stadium som kalles dictyate arrest—ikke vist)—i mange år hos mennesker-og kohesjon må opprettholdes i løpet av denne tiden; (vi) ved metafase i dannes spindelvedlegg ved mono-orienterte sentromerer av homologer og chiasmata motstår fortsatt mikrotubule trekkraft; (vii) spalting av α-kleisin – underenheten av kohesjon ved separase resulterer i separasjon av homologer ettersom chiasmata går over i fravær av armkohesjon. Centromeric cohesion er beskyttet Av Shugoshin / PP2A(ikke vist) og en pool av defosforylerte cohesion subenheter; (viii) søster kromatider justere på metafase plate under metaphase II og spindel mikrotubuli feste til bioriented kinetochores; (ix) cohesion er tapt og søster kromatider er trukket fra hverandre i anaphase II, skape haploide gameter.