Den Prognostiske Betydningen Av Inspiratorisk Kapasitet Ved Pulmonal Arteriell Hypertensjon

Abstrakt

Bakgrunn: Pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) har en endret inspiratorisk kapasitet (IC) som reflekterer dynamisk hyperinflasjon (DH) som fører til mekaniske begrensninger og overdreven ventilasjonsbehov, spesielt under trening, noe som resulterer i anstrengende dyspnø. Mål: Vurdering av de langsiktige konsekvensene av endret IC og DH i PAH. Metoder: 50 pasienter med nydiagnostisert PAH ble prospektivt rekruttert. Alle pasientene ble vurdert ved hjelp av høyre hjertekateterisering, 6-min gangavstand (6mwd) test, lungefunksjon og kardiopulmonal treningstesting, inkludert vurdering av IC. Resultat: 37 pasienter med idiopatisk PAH og 13 pasienter med tilstander assosiert MED PAH (29 kvinner; gjennomsnittsalder 51,6 ± 15,1 år; Verdens Helseorganisasjon, WHO-klassen, 2,7 ± 0,6) presentert med et gjennomsnittlig pulmonalt arterielt trykk på 42,8 ± 15.9 mm Hg og pulmonal vaskulær resistens (PVR) på 737,2 ± 592,8 dyn * s/cm5. Gjennomsnittlig ic ved hvile var 87.2 ± 17.3% pred. Kaplan – meier analyse viste at pasienter med EN ic i hvile > 89% pred. hadde en signifikant bedre 5-års overlevelse enn de med lavere verdier (94,1 vs. 75,1%; log-rank p = 0,036). Univariate analyse identifisert IC i ro (% pred.) som prediktor for overlevelse med hasardratio (HR) på 5,05 (95% konfidensintervall, KI, 0,97-26,24, p = 0,054). I multivariate analyser inkludert PVR, WHO-klasse, 6MWD og topp oksygenopptak som kovariater, forble ic i ro en uavhengig prediktor for overlevelse (HR: 8,06, 95% KI 0,92-70,34; p = 0,059). DH uttrykt SOM Δ eller statisk hyperinflasjon uttrykt som IC / total lungekapasitet ved hvile viste ingen prognostisk betydning. Konklusjon: hos PASIENTER MED PAH er IC i ro av prognostisk betydning ved diagnosetidspunktet.

© 2014 S. Karger AG, Basel

Innledning

Pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) er preget av progressiv pulmonal vaskulær remodeling og høyre ventrikulær dysfunksjon som fører til høyre hjertesvikt . I de fleste pasienter er det første symptomet anstrengende dyspnø som fører til nedsatt treningskapasitet, noe som igjen påvirker livskvaliteten dramatisk hos PAH-pasienter . Tidligere har vurderingen av prognostiske faktorer identifisert flere parametere relatert til treningskapasiteten TIL PAH-pasienter, for eksempel 6-min gangavstand (6mwd) test, topp oksygenopptak (VO2 peak) eller ventilasjonsekvivalenten for karbondioksid hos PAH-pasienter .

nylig har abnormiteter i respirasjonsmekanikk oppdaget under kardiopulmonal treningstesting (CPET) blitt beskrevet hos pasienter med PAH, hovedsakelig i en undergruppe av pasienter med idiopatisk PAH, men også hos pasienter med kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon . En endret inspiratorisk kapasitet (ic) i ro, med en dynamisk reduksjon under trening ledsaget av en økning i end-ekspiratorisk lungevolum og begrensning av tidevannsvolum (VT) er kjent som dynamisk hyperinflasjon (DH), og har blitt beskrevet hos ca .60% AV PAH-pasientene som skiller såkalte hyperinflatorer fra ikke-hyper-inflatorer. Årsakene til nedsatt respirasjonsmekanikk hos PASIENTER med PAH er ikke helt forstått, men mulige forklaringer inkluderer perifer luftveisobstruksjon på grunn av de mekaniske kreftene som virker på perifere luftveier av de utvidede precapillære lungearteriene eller lokale inflammatoriske hendelser .

så langt har prognostisk effekt av endret IC i ro vært best beskrevet hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS). Den forutsagte IC i ro (%pred.) OG IC i forhold til total lungekapasitet (TLC) i ro har vist seg å forutsi all-årsak og respiratorisk dødelighet . Videre ble det vist at disse parametrene var heller relatert til anstrengende dyspnø og treningsintoleranse enn parametere avledet fra statiske lungefunksjonsmålinger . Måling av IC kan utføres på en pålitelig måte ved å registrere flowvolumsløyfer i hvile og ved maksimal trening under rutinemessig CPET, og dermed kan en spesifikk undergruppe AV pah-pasienter med nedsatt respirasjonsmekanikk identifiseres .

derfor antydet vi at IC og DH kunne være prognostiske faktorer i PAH.

Pasienter Og Metoder

vi evaluerte prospektivt en kohort AV PAH-pasienter ved Pulmonal Hypertension Center (Institutt For Indremedisin, Universitetssykehuset Giessen) I Giessen, Tyskland, Mellom Mars 2007 og juli 2009 som ble fulgt opp Til Mai 2013. Etikkutvalget ved Det Medisinske Fakultet ved Universitetet I Giessen godkjente studien (godkjenning Nr. 113/11). Kun pasienter med nydiagnostisert PAH ved første presentasjon til vårt senter hvor de deltok i denne studien. Basert på påvisning AV DH hos en heterogen GRUPPE pasienter med forbehandlet pulmonal hypertensjon (PH) i 2007, ble den nåværende studien planlagt å prospektivt følge opp behandlings-naive PAH gruppe 1-pasienter .

PH-pasienter klassifisert i Verdens Helseorganisasjon (WHO) gruppe 2-5 med en røykehistorikk ≥10 pakningsår og signifikante bevis på et obstruktivt og / eller restriktivt ventilasjonsmønster, forsert ekspiratorisk volum i 1 s (FEV1)/vital kapasitet ≤70% og/ELLER TLC ≤80% før. de ble ekskludert fra studien. Videre ble pasienter som ikke kunne gjennomgå CPET med måling av IC ved første presentasjon og pasienter som ikke hadde oppfølgingsdata, ekskludert.

Alle pah-pasienter ble diagnostisert i henhold til gjeldende retningslinjer og ble inkludert når diagnosen GRUPPE 1 PAH ble bekreftet ved høyre hjertekateterisering basert på et gjennomsnittlig pulmonalt arterielt trykk (mPAP) ≥25 mm Hg, et pulmonalt arterielt kiletrykk (PAWP) <15 mm Hg og en pulmonal vaskulær resistens (PVR) ≥240 dyn*s / cm, og utelukkelse av samtidige sykdommer som ikke er kompatible med DIAGNOSEN PAH .

alle PAH-pasienter som ble inkludert gjennomgikk en lungefunksjonstest, CPET og høyre hjertekateterisering, OG who funksjonell klassifisering, 6mwd og hjerne natriuretiske peptidnivåer (BNP) ble vurdert.

Lungefunksjonstester ble utført i henhold til gjeldende anbefalinger og ble presentert som prosenter av forventede normalverdier i henhold Til retningslinjene Fra European Respiratory Society (Masterscreen Body®, Viasys Healthcare®; Jaeger). Spådd IC ble beregnet som spådd TLC minus spådd funksjonell restkapasitet, som beskrevet tidligere .

vi utførte et symptombegrenset INKREMENTELT CPET (Vmax 229®, Carefusion®) i henhold til gjeldende anbefalinger ved bruk av et ergometer i semisupinstilling med en innledende oppvarming på 2 min, etterfulgt av økning på 30 W hvert 2. minutt til treningen ble avsluttet, enten på grunn av treningsbegrensende symptomer hos pasienten eller fordi endepunktene ble nådd . Pasientene ble bedt om å trene opp til deres individuelle grense. MÅLING av IC ble utført to ganger i hvile og en gang under maksimal trening, mens gjennomsnittsverdien av begge målinger i hvile ble brukt i studien. IC manøvrer ble utført og analysert som beskrevet i detalj tidligere .

DH ble definert som en reduksjon i IC (③IC) under maksimal trening ≥150 ml, som tidligere ble validert for KOLS-pasienter . For videre analyse ble pasientpopulasjonen separert for ∆ic og dikotomisert til en verdi ≥-150 ml for å karakterisere hyperinflatorer og nonhyperinflatorer. Statisk hyperinflasjon ble vurdert av ic i ro som prosentandel AV TLC (IC / TLC) .

etter at pasientene ble inkludert i studien, ble behandling med pulmonal vasoaktiv behandling initiert i henhold til gjeldende retningslinjer . Oppfølgingsdata ble hentet fra DEN lokale pah-databasen, mens pasientene rutinemessig ble fulgt opp hver 3. -6. måned. Klinisk forverring ble definert som behovet for initiering av ytterligere spesifikke pah-behandlinger, forverring av høyre hjertefunksjon, reduksjon I 6MWD med >20% sammenlignet med baseline-verdier, forverring av funksjonsklasse, transplantasjon eller død av alle årsaker.

Data er uttrykt som middel ± SD for normalfordelte parametere, eller som medianer og interkvartile områder. 2-tailed t test Eller Mann-Whitney U test ble brukt til å teste for forskjeller mellom grupper, etter behov. Kaplan-Meier analyser med log-rank test ble brukt til å vurdere forskjeller i overlevelse avhengig av den første vurderingen av IC og DH. Univariate og multivariate cox regresjonsmodeller ble brukt til å vurdere uavhengige prediktorer for langtidsoverlevelse. p < 0,05 ble ansett som statistisk signifikant; For sammenligninger mellom grupper ble Bonferroni-korreksjon for flere tester vurdert. For overlevelsesanalyse ble pasienter enten separert ved median AV IC ved hvile eller ved en verdi på -150 ml Δ. Statistisk analyse ble utført VED HJELP AV SPSS, versjon 21.0(IBM, Armonk, N. Y., USA).

Resultater

Vi inkluderte 50 PAH-pasienter (29 kvinner og 21 menn): 37 pasienter med idiopatisk PAH, 9 pasienter med pah assosiert med bindevevssykdommer, 2 pasienter med portopulmonal hypertensjon og 2 pasienter med pah på grunn av medfødt hjertesykdom. Pasienter presentert med en gjennomsnittsalder på 51,6 ± 15,1 år og en kroppsmasseindeks (BMI) på 26 ± 4,6. Pasientene viste en prekapillær PH med en mpap på 42,8 ± 15,9 mm Hg, PAWP på 7,9 ± 3,2 mm hg og en kraftig ØKT PVR på 737,2 ± 592,8 dyn * s/cm5 mens who funksjonsklasse var 2,7 ± 0,6. BNP-nivåene ble forhøyet ved 125,3 ± 158,6 pg / ml. Lungefunksjonstester viste ingen signifikante obstruktive eller restriktive respiratoriske abnormiteter bortsett fra forsert ekspiratorisk strømning ved 50% AV FVC (FEF50) og 25% (FEF25; % pred.), som ble redusert, noe som indikerer liten luftveissykdom. Treningskapasiteten ble markert redusert med en topp PÅ VO2 på 13.7 ± 5.1 ml * kg-1min – 1 (50.8 ± 15.3% pred.) OG EN 6MWD på 412 ± 112 m(tabell 1). Målinger av IC viste en gjennomsnittlig IC ved resten av 87,2 ± 17,3% pred. med en reduksjon fra hvile til maksimal trening på -104 ± 320 ml (Δ).

Tjue-en PAH-pasienter viste betydelig hyperinflasjon med ΔIC ≥150 ml (mean ΔIC av -386 ± 235 ml), mens 29 pasienter presentert med en nonhyperinflation mønster (ΔIC av 100 ± 201 ml; p < 0.001). De kliniske lungefunksjonene og hemodynamiske parametrene var ikke signifikant forskjellige mellom hyperinflatorer og nonhyperinflatorer bortsett fra IC/TLC (tabell 2).

Pasienter med median ic i hvile > 89% pred. viste en signifikant høyere FEV1, ic / TLC ved hvile og TLC, mens reduksjonen i ic fra hvile til maksimal utøvelse av -190 ± 330 ml ikke var signifikant i forhold til EN ic ≤89% pred. i ro (Δ, p = 0,07). BMI og funksjonelle og hemodynamiske parametere var ikke forskjellige (tabell 1).

Overlevelsesanalyse

Pasientene ble fulgt opp over en periode på opptil 74 måneder hvor 8 pasienter døde. De totale 1-, 3 – og 5-års overlevelsestidene var henholdsvis 96,0, 91,3 og 84,7%. Til sammenligning viste pasienter som døde en signifikant redusert treningskapasitet med redusert 6mwd, VO2 peak og peak incremental cycle work rate (Wpeak), men det var ingen forskjeller i IC, lungefunksjon og hemodynamiske parametere (tabell 3).

Når dikotomisert ved median, viste kaplan-Meier overlevelsesplott en signifikant bedre 5-års overlevelse for pasienter som hadde EN ic ved hvile ≥89% pred. sammenlignet med de med lavere ic i ro (94.1 vs 75.1%; log-rank p = 0.036; fig. 1). Videre, hos pasienter med en ic ved hvile ≤89% pred. dødeligheten var 5 ganger økt, mens IC i ro var en prediktor for mortalitet uansett årsak med en hazard ratio (HR) på 5,05 (95% konfidensintervall, KI, FOR HR 0,97-26,24; p = 0,054). Når alder og kjønn ble lagt til Cox-regresjonsmodellen, forble ic i ro en uavhengig prediktor for overlevelse (HR 9,06, 95% KI FOR HR 1,23-66,65; p = 0,03).

videre multivariat cox-regresjonsanalyse inkludert PVR, WHO-klasse, 6MWD og VO2-topp som kovariater oppdaget ic i hvile som signifikant relatert til overlevelse (p = 0,059; HR 8,06, 95% KI FOR HR 0,92-70,34).

Δ kunne ikke legge til noen signifikant prognostisk verdi. Kaplan-Meier overlevelsesplott viste ingen statistisk forskjell i Δ når dikotomisert ved -150 ml(fig . 2). Cox-regresjon med Δ som kontinuerlig variabel (p = 0,665; HR 1,01, 95% KI FOR HR 0,964-1,06) og når dikotomisert (p = 0,65; HR 1.4, 95% KI FOR HR 0,33-6,07) viste ingen prediktiv effekt. I tillegg viste IC/TLC i ro ingen signifikant prognostisk verdi (data ikke vist). Ingen forskjeller ble vist med hensyn til klinisk forverring for ic, IC/TLC ved hvile og Δ når analysert dikotomisert eller som kontinuerlig kovariat (data ikke vist).

Diskusjon

hos pah-pasienter kan et endret respiratorisk mønster med litt redusert ic i ro og DH under maksimal trening bidra til treningsintoleranse og dyspnø, som nylig beskrevet .

omtrent 60% av pah-pasientene utviser en subklinisk perifer luftstrømobstruksjon, noe som fører til dynamisk ‘luftfangst’ kjent som DH under maksimal trening . I denne studien målte vi IC under CPET i terapi-naï PAH-pasienter for å vurdere IC og DH som prognostiske faktorer.

studiegruppen besto av pasienter MED PAH (WHO 1), som hovedsakelig hadde idiopatisk PAH i et fremskredent sykdomsstadium (WHO 2,7 ± 0,6). Per definisjon viser disse pasientene ingen signifikant restriktiv eller obstruktiv mønster i lungefunksjonstesting. Gjennomsnittlig endring i IC ved maksimal trening var -104 ± 320 ml i hele studiepopulasjonen. Repeterbarheten av IC-målinger under CPET for å estimere DH hos KOLS-pasienter ble vist tidligere, og til tross for mangel på data for PAH-pasienter antar vi ingen forskjell i repeterbarhet og pålitelighet.

i motsetning Til Laveneziana et al. , en signifikant reduksjon i IC > 150 ml ble vist av 42% AV pah-pasientene. Denne uoverensstemmelsen forklares av metodiske forskjeller: mens vår studie definerte DH ved en terskel på > 150 ml, Laveneziana et al. definert DH som enhver reduksjon i IC under trening. Selv om det ikke finnes validerte data for en terskelverdi for DH for PAH-pasienter, Laveneziana et al. bruk en GJENNOMSNITTLIG DH på -150 hryvnias 460 ml i pah hyperinflasjonsgruppen som er signifikant forbundet med anstrengende dyspnø, og derfor antok vi at den klinisk viktige reduksjonen i IC under trening er ≥150 ml, som validert for KOLS-pasienter . I vår pasientpopulasjon var det ingen signifikante forskjeller mellom hyperinflatorer og nonhyperinflatorer med hensyn til klinisk lungefunksjon og hemodynamiske parametere, noe Som er i tråd med Funnene Fra Laveneziana et al. .

hos PAH-pasienter er IC i hvile litt, men signifikant redusert sammenlignet med friske kontroller . I vår studie, pasienter med IC i hvile > 89% pred. viste en sterkere, men ikke-signifikant nedgang i IC under trening sammenlignet med ic ved hvile ≤89% pred. Pasienter med EN IC ≤89% pred. redusert ic / TLC i ro og den påfølgende begrensningen AV vt-utvidelse – ikke bare under trening, men også i ro-indikerer alvorlig svekkelse i respiratoriske mekanismer i denne undergruppen av pasienter. Man kan spekulere i at redusert IC er en indikator på redusert ventilasjon under trening og dermed påvirker maksimal VO2, som det har blitt foreslått hos KOLS-pasienter .

Det er Viktig at den foreliggende studien indikerer for første gang at IC i hvile er en prediktor for mortalitet uansett årsak hos PAH-pasienter. VI fant AT PAH pasienter med IC i hvile > 89% pred. hadde en signifikant bedre prognose på lang sikt (1 -, 3-og 5-års overlevelse) enn pasienter som hadde en innledende ic ≤89% pred. Vi beregnet en 5% økning i overlevelse per enhet økning i IC i ro. Derfor er en ic ved hvile ≤89% pred. er assosiert med en 5 ganger høyere all-årsak dødelighet. INTERESSANT nok var DET IKKE MULIG Å avsløre noen prognostisk betydning FOR IC/TLC-forholdet i ro, som både uttrykker DH og statisk hyperinflasjon. Bekreftelse av tidligere publiserte data, signifikant lavere VO2 -, wpeak-og 6mwd-nivåer ble sett hos pasienter som døde under oppfølgingen (tabell 3).

HOS PASIENTER MED KOLS er ic / TLC-forholdet og ic i hvile godt rapporterte kraftige prognostiske parametere for alle årsaker og sykdomsspesifikk respirasjonsdødelighet samt forekomst av eksacerbasjoner som krever sykehusinnleggelse .

i KOLS, terskelverdier for ic ved hvile ≤80% pred. og for ic / TLC ved hvile har ≤25% blitt identifisert som prognostiske indikatorer. Lavere verdier indikerer mer alvorlig hyperinflasjon hos KOLS-pasienter, noe som er i motsetning til vår studie på PAH-pasienter, som presenterte en høyere terskelverdi for IC i ro .

Bemerkelsesverdig, så vidt vi vet, beskriver Ingen aktuell STUDIE I KOLS dynamisk luftfangst målt som Δ som prognostisk faktor.

Hva legger denne observasjonen til vår forståelse av respiratoriske mekanismer i PAH? Årsaken til endret respiratorisk mønster i PAH med redusert ic i ro og DH tilskrives subklinisk perifer pulmonal luftveisobstruksjon og inspiratorisk og ekspiratorisk muskelsvakhet ved alvorlig sykdom . I tillegg ble en signifikant redusert IC i ro og reduksjon gjennom trening assosiert med nedsatt funksjonsevne også observert hos pasienter med kronisk hjertesvikt . SAMMENLIGNET MED PAH-pasienter var ekspiratorisk strømningsbegrensning ved kronisk hjertesvikt til og med fraværende i ro, men ekspiratorisk strømning redusert under trening. Dette støttes av våre data som indikerer perifer liten luftveissykdom med redusert FEF50 og FEF25 i hele studiegruppen, og en mer uttalt, om enn ikke statistisk signifikant, reduksjon i undergruppen av hyperinflatorer. Den største begrensningen av treningsintoleranse hos PAH-pasienter skyldes imidlertid svekket pulmonal hemodynamikk, MENS DH eller redusert IC i hvile bare er ytterligere medvirkende faktorer.

vår prospektive studie har ikke vist langsiktige konsekvenser AV DH med hensyn til tid til klinisk forverring og total overlevelse. Bare det endrede respiratoriske mønsteret, som ble vist av IC i ro, har innvirkning på total overlevelse. Nytten av ic i hvile som prognostisk faktor er derfor sannsynligvis liten og muligens reflekterer EN undergruppe AV pah-pasienter med kortpustethet på grunn av en generell avansert sykdomstilstand. Denne undergruppen av pasienter kan enkelt identifiseres VED CPET med målinger AV IC-manøvrer i ro og under maksimal trening. OM enn ikke signifikant, PAH-pasienter med en ic ved hvile ≤89% pred. har en tendens til å demonstrere ytterligere svekkelse i pulmonal hemodynamikk og funksjonell status. Ytterligere måling av ic ved hvile under CPET kan enkelt identifisere PAH-pasienter med risiko i tillegg til allerede etablerte prognostiske faktorer avledet fra CPET.

Begrensninger i denne studien inkluderer den lille pasientpopulasjonen i en enkelt senterstudie, en seleksjonsskjevhet, som ble avslørt av den bedre langsiktige overlevelsen i vår utvalgte studiegruppe, og for få tilfeller i vår kohort til å utføre multivariat analyse. Vi var ikke i stand til å skille MELLOM PH-relaterte og ikke-PH-relaterte dødsfall på grunn av den lille størrelsen på studiegruppen. Da bare 8 pasienter i denne kohorten døde, hadde analyse av mottakerkarakteristikkurven svært lav statistisk styrke; derfor er bekreftelse av våre data ved fremtidige analyser i større pasientkohorter obligatorisk.

avslutningsvis er dette den første studien som evaluerte IC som en prognostisk faktor hos PAH-pasienter. IC i hvile viste prognostisk betydning i EN undergruppe AV pah-pasienter med en 5% økning i overlevelse per 1% økning i IC, MENS DH ikke fungerte som en prognostisk faktor. For evaluering AV DH som uavhengig prediktor for dødelighet, er fremtidige studier i større pasientgrupper berettiget.

Finansiell Avsløring Og Interessekonflikt

alle forfattere rapporterer at det ikke finnes potensielle interessekonflikter med selskaper / organisasjoner hvis produkter eller tjenester er omtalt i denne artikkelen.

Forfatter Kontakter

Artikkel – / Publikasjonsdetaljer

Copyright / Drug Dosering / Ansvarsfraskrivelse

Copyright: alle rettigheter reservert. Ingen deler av denne publikasjonen kan oversettes til andre språk, reproduseres eller benyttes i noen form eller på noen måte, elektronisk eller mekanisk, inkludert fotokopiering, opptak, mikrokopiering eller ved informasjonslagrings-og gjenfinningssystem, uten skriftlig tillatelse fra utgiveren.
Dosering av Legemidler: forfatterne og utgiveren har gjort sitt ytterste for å sikre at valg og dosering av legemidler som er angitt i denne teksten, er i samsvar med gjeldende anbefalinger og praksis ved publiseringstidspunktet. Men i lys av pågående forskning, endringer i offentlige forskrifter og den konstante strømmen av informasjon knyttet til medisinering og narkotikareaksjoner, blir leseren oppfordret til å sjekke pakningsvedlegget for hvert legemiddel for eventuelle endringer i indikasjoner og dosering og for ekstra advarsler og forholdsregler. Dette er spesielt viktig når det anbefalte stoffet er et nytt og / eller sjeldent ansatt stoff.
Ansvarsfraskrivelse: uttalelsene, meningene og dataene i denne publikasjonen er utelukkende de av de enkelte forfattere og bidragsytere og ikke av utgivere og redaktører. Utseendet på annonser eller / og produktreferanser i publikasjonen er ikke en garanti, godkjenning eller godkjenning av produktene eller tjenestene som annonseres eller deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhet. Utgiveren og redaktøren(e) fraskriver seg ansvar for eventuelle skader på personer eller eiendom som følge av ideer, metoder, instruksjoner eller produkter som er nevnt i innholdet eller annonsene.