Ernæringsmessig immunologi :funksjon av naturlige killer celler og deres modulering av resveratrol for kreft forebygging og behandling

det medfødte immunsystemet er bevart blant vertebrater og er allerede funksjonelt til stede ved fødselen. Cellulære medlemmer av det menneskelige medfødte immunsystemet er forskjellige leukocytter som monocytter, eosinofiler, nøytrofiler, basofiler, dendritiske celler og naturlige killer (NK) celler. Andre ikke-cellulære medlemmer av det medfødte immunsystemet er komplementsystemet og et stort antall utskilte cytokiner som inflammatorisk respons på en gitt utløser. Dermed danner det medfødte immunsystemet et komplekst og effektivt beskyttende skjold mot infeksjoner, men også malign transformasjon og kreft. Interessant, flere naturlige forbindelser som resveratrol sterkt påvirke immunresponsen og f. eks modulere aktiviteten AV nk celler. Derfor har moduleringen av det medfødte immunsystemet ved næringsavledede forbindelser en viktig og verdifull innvirkning på helsen. På grunn av den sterke sammenhengen mellom ernæring og kreft undersøker feltet ernæringsmessig immunologi intensivt immunmodulerende stoffer som er tilstede eller til og med beriket i matvarer for forebygging og behandling av kreft.

nk-celler og immunrespons

NK-celler ble først identifisert i 1975 ved deres evne til å lyse kreftceller in vitro uten tidligere immunsensibilisering og utgjør ca .15% av alle sirkulerende lymfocytter. Hovedvekten ligger i tidlig vertsforsvar mot både allogene og autologe celler etter virusinfeksjon, infeksjon med bakterier eller parasitter, eller mot malignant transformerte celler . NK-celleutvikling skjer primært i benmargsmiljøet: de er avledet fra hematopoietiske stamceller som deretter differensierer til vanlige lymfoide progenitorer, som til slutt utvikler SEG TIL NK/T-progenitorer, hvorfra NK-celler er avledet gjennom livet . Deres avstamningsutvikling er preget av sekvensiell oppkjøp av overflate reseptorer og effektorfunksjoner . I tillegg TIL BM og blod finnes NK-celler også i perifert vev, inkludert lever, peritoneal hulrom og placenta . Humane nk− celler er bredt definert SOM CD3-CD56+ (CD3: t-celle ko-reseptor; CD56: neural cell adhesjonsmolekyl (NCAM)) lymfocytter og skilles videre inn I CD56bright (~10% av humane nk-celler) OG CD56dim (~90% av humane nk-celler) NK-celler. CD56dim nk-celler uttrykker høye nivåer Av Fcy-reseptor III (FcyRIII, CD16) – medierende antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet (ADCC), Og CD56bright NK-celler viser mindre ELLER ingen CD16-ekspresjon . For å beseire sine mål ER nk-celler, etter tidligere aktivering av cytokiner, i stand til ekstravasasjon og infiltrasjon i berørte vev . Målcelledrap utføres gjennom forskjellige mekanismer(Fig. 1). FOR DET første danner nk-celler såkalte immunsynapser (dynamisk grensesnitt dannet mellom EN nk-celle og en målcelle). FOR DET ANDRE frigjør nk-celler cytoplasmatiske granulater, organeller som inneholder proteiner som perforin (Prf1), det saposinlignende familiemedlemmet granulysin og serinproteaser kalt granzymes som granzyme B (GzmB) for å spalte f. eks. flere pro-caspaser, som da er i stand til å utløse apoptose i målcellen . Videre er ekspresjonen av medlemmer av tumornekrosefaktor (TNF)-familien som FAS ligand( FASL), TNF og TNF-relatert apoptose induserende ligand (TRAIL) i stand til å indusere tumorcelleapoptose ved dannelse av immunsynapser. STIEN kan binde seg til flere dødsreceptorer (DR), hvorav TO er agonistiske (DR4 (TRAIL-R1) OG DR5 (TRAIL-R2)) og indusere apoptose, og to av dem er antagonistiske (decoy receptor 1 (DcR1, TRAIL-R3) og DcR2 (TRAIL-R4)) og kan ikke indusere apoptose. En annen mulighet til å iverksette tiltak mot målceller er utskillelsen av et antall effektorcytokiner som interferon-γ (IFN-γ), granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF) og interleukin (IL) SOM IL-5, IL-10 eller IL-13 etter å ha nådd forskjellige stadier AV nk-celledifferensiering (Fig. 1). I TILLEGG utskiller nk-celler en rekke kjemokiner, inkludert kjemokin C-C motif ligand 2 (CCL2, monocyte-kjemoattractant protein (MCP)-1), CCL3 (makrofag inflammatorisk protein (MIP)-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (regulert ved aktivering, normal t-celle uttrykt og utskilt (RANTES)), chemokine X-C motif ligand 1 (XCL1, lymphotactin) og chemokine c-X-c motif ligand 8 (cxcl8, il-8) for å kolokalisere Med andre immunceller som dendritiske CELLER i områder med betennelse (fig. 1) . Med et bredt spekter av mønstergjenkjenningsreseptorer (PRRs) kan forskjellige typer immunceller spesifikt identifisere konserverte patogenassosierte molekylære mønstre (PAMPs), som utelukkende er tilstede på mikrober som virus, bakterier, parasitter og sopp. Medlemmer av DE VIKTIGSTE prr-familiene er transmembrane Toll-lignende reseptorer( TLRs), C-type lektinreseptorer (CLRs), cytoplasmisk nukleotid oligomeriseringsdomene (NOD)-lignende reseptorer (NLRs) og rna helicase retinoic acid inducible gene I (RIG-I)-lignende reseptorer (RLRs). Dermed kan en intracellulær signalering aktiveres som senere induserer ekspresjon av gener involvert i inflammatorisk og / eller immunrespons for å rekruttere f. eks. fagocytiske celler og effektormolekyler til infeksjonsstedet. NK-celler uttrykker forskjellige PRRs som TLRs, NLRs og RLRs. De reagerer direkte På PAMPs i et passende miljø i nærvær av cytokiner SOM IL-2, IL-12, IL-15 eller IL-18. Aktiverte nk-celler produserer DERMED IFN-γ, GM-CSF eller TNF-α, eller frigjør cytotoksiske granulater rettet mot en målcelle. Om en nk-celle forblir stille eller utfører sin drepingskapasitet på ondartede celler, avhenger av den dynamiske balansen mellom stimuleringshendelser i to hovedstrukturklasser AV nk-celleoverflatereceptorer, mordercellens immunoglobulinlignende reseptorer (KIRs) og reseptorer Av den c-type lektinlignende familien, som hemmer og/eller aktiverer signaleringskaskader (Fig. 1). Noen av de humane aktiverende reseptorene som Forskjellige KIRs eller Naturlige cytotoksisitetsreceptorer (Ncr) som NKp30, NKp44, NKp46 og NKp80 overfører aktiveringssignalet via proteintyrosinkinaseavhengige veier. Derfor omfatter forskjellige transmembrane adapterproteiner en til tre cytoplasmatiske immunoreceptor tyrosinbaserte aktiveringsmotiver (ITAMs) som består av en konsensusaminosyresekvens med tyrosiner og leuciner . Etter fosforylering ITAMs tjene som docking steder for andre kinaser å videre passere signalering. Ytterligere aktiveringssignaler kan også formidles gjennom reseptorer, som ikke er forbundet med andre adapterproteiner, som ikke inneholder ITAM . For å motvirke NK-celleaktivering er inhibitoriske overflatereceptorer som forskjellige KIRs hos mennesker tilstede, som virker gjennom proteintyrosinfosfataseavhengige veier . De har immunoreceptor tyrosin-baserte hemmende motiver (ITIMs) i deres cytoplasmatiske domener, som kan rekruttere tyrosinfosfataser som Src-homology 2-domene (SH2)-inneholdende SHP-1 eller SHP-2. Likevekten av fosforyleringsstatusen til flere signalmolekyler som er mål for begge medlemmer av Syk-familien av proteintyrosinkinaser zeta-kjedeassosiert proteinkinase 70/SYC (ZAP70 / SYC), SHP-1, SHP-2 proteinfosfataser, og dens forskyvning til den ene eller den andre er derfor avgjørende for NK-cellens oppførsel. Ligander for de hemmende reseptorene er polymorfe major histocompatibility complex (MHC) klasse i molekyler. KIR-reseptorer binder grupper AV hla-A, HLA-B og HLA-C alleler, MENS HLA-E gjenkjennes AV CD94-NKG2A.

Kreft-og nk-celleaktiviteter

noen kreftceller mangler eller nedregulerer ett eller flere MHC klasse I-molekyler og / eller oppregulerer f .EKS. NKG2D-ligander (NKG2DL) som DE stressinducible overflateglykoproteiner MHC KLASSE I-relatert kjede A og B (GLIMMER og MICB), og gir derfor ingen eller ikke nok hemmende stimulering. Denne såkalte ‘missing-self’ – anerkjennelsen gjør DET mulig FOR nk-celler å oppdage og ødelegge transformerte eller allogene celler mens de diskriminerer dem fra normale vertsceller(Fig. 1) . Dessverre har kreftpasienter ofte funksjonelt svekkede nk-celler og dermed en hindret antitumorimmunrespons . Derfor er anvendelsen av farmakologiske forbindelser som forbedrer nk-cellefunksjonen og / eller gjenoppretter immunovervåkning en del av dagens antitumorstrategier og behandlingsregimer. Immunmodulerende legemidler som thalidomid og lenalidomid forsterker cytotoksisitet ved multippelt myelom og øker mengden av perifere nk-celler i blodet . Kjemoterapeutika som melfalan, etoposid og doksorubicin, eller proteasomhemmeren bortezomib utløser oppreguleringen av aktiverende ligander for reseptorene NKG2D og DNAX accessory molecule-1 (DNAM-1) på flere myelomceller, og sensibiliserer dem dermed FOR nk-cellemediert drap . På linje hemmer bortezomib ved lave konsentrasjoner proliferasjon i hepatocellulært karsinom med samtidig økt GLIMMER / B-ekspresjon . Spesielt undersøkes et stort antall cytokiner SOM IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23 og type i-interferoner (IFN-α, IFN-β) for deres modulasjonspotensial mot NK-celleaktivitet . IL – 2 OG IL-15 er vanligvis nødvendig for å utvide donor-nk-celler in vitro i adoptivoverføringsterapi for å stimulere proliferasjon i periferien . Denne aktiveringen fører til høy membranbundet SPORUTTRYKK sammenlignet med ustimulerte celler . IL-2 ER FDA godkjent for behandling av metastatisk nyrekreft og avansert malignt melanom . Mens langvarig lavdose subkutan påføring AV IL-2 synes å være assosiert med en tolerabel bivirkningsprofil, kan systemisk BRUK AV IL-2 i høye doser resultere i alvorlige bivirkninger som vascular leak syndrome (VLS) og andre toksisiteter . Flere naturlige forbindelser påvirker immunresponsen sterkt og modulerer spesielt AKTIVITETEN TIL nk-celler samtidig som de viser gunstige toksisitetsprofiler. Resveratrol, daglig administrert til friske frivillige i orale doser opptil 5 g i en periode på 29 dager, ble vist å være trygt uten alvorlige bivirkninger, noe som ble bevist ved kliniske, biokjemiske eller hematologiske analyser .

Resveratrol En plantebasert diett

den naturlig forekommende lipofile planten polyphenol resveratrol ble først isolert i 1939 fra røttene til den hvite hellebore Veratrum grandiflorum O. Loes av Takaoka . Siden da ble resveratrol hentet fra over 100 forskjellige planter, hvorav noen tjener som vanlige menneskelige kostholdskilder som druer (vin, druesaft), peanøtter, soya, hopp og bær som blåbær og tranebær. Resveratrol tilhører polyhydroxystilben underklasse av plante polyfenoler og eksisterer som to isomerer, cis – (Z) og trans – (E) (Fig. 2a og b). Styren-dobbeltbindingen kan gjennomgå isomerisering UNDER UV-bestråling fra trans – til cis-formen . I det naturlig forekommende glykosid piceid er en glukosedel knyttet til cis – eller transresveratrol via en 3-o-β-d-glykosidbinding, slik at det også finnes to piceid-isomerer (Fig . 2c). I planter resveratrol fungerer som en phytoalexin (plante antibiotika) produsert i respons til soppinfeksjon, skade, ELLER UV-bestråling, spesielt i vinranker, furu og belgfrukter. Resveratrol fikk offentlig oppmerksomhet knyttet til «fransk paradoks», et uttrykk som beskriver det faktum at dødeligheten fra koronar hjertesykdom (CHD) i Frankrike er lavere enn i resten av Europa og USA til tross for en diett som tradisjonelt er rik på mettet fett og lignende plasmakolesterolkonsentrasjoner. Likevel, fransk dødelighet fra CHD ligner mer forholdene I Japan eller Kina . Tilsvarende data ble samlet inn under MONICA (Multinational MONItoring of trends and determinants in CArdiovascular disease) – prosjektet organisert Av Verdens Helseorganisasjon (WHO) på 1980 – tallet for å overvåke hjerte-og karsykdommer og å bestemme tilsvarende risikofaktorer i 21 land rundt om i verden. Som mulig forklaring på dette funnet ble forbruket av rødvin i Frankrike med sitt relativt høye resveratrolinnhold regelmessig foreslått . Faktisk Hadde Frankrike det høyeste årlige vinforbruket per innbygger over hele verden i perioden med datainnsamling. Videre, for resveratrol antioksidant, anti-inflammatorisk, neuroprotective, antiproliferative, og karakteristiske immunmodulerende egenskaper ble vist . Videre er flere eksempler på antitumorale effekter av resveratrol beskrevet i litteratur og grundig oppsummert Av Han og kolleger for ulike svulsttyper . Nylige publikasjoner beskriver f. eks. en synergistisk effekt av resveratrol i kombinasjon med doksorubicin in vitro og in vivo ved behandling av forskjellige brystkreftcellelinjer (MCF-7 og MDA-MB-231) eller doseavhengig induksjon av apoptose i kolonkreftcellelinjer SOM SW620-og HepG2-celler .

Biotilgjengelighet, farmakokinetikk og biologiske funksjoner av resveratrol

Resveratrol absorberes ved intestinal transepitelial diffusjon . I en klinisk studie Av Walle et al. minst 70 % av 14c-merket resveratrol ble tatt opp etter oral administrasjon. Ytterligere farmakokinetiske analyser viste at de høyeste resveratrol / metabolittnivåene 30 min etter inntak med fri resveratrol kun var tilstede i liten grad (1,7–1,9%). Resveratrol-3-o-sulfat, resveratrol-4 ‘ -o-glukuronid og resveratrol-3-o-glukuronid er de viktigste plasmametabolittene, og utgjør 2,4-opptil 13 ganger større cmax-verdier i plasma enn fri resveratrol . Nesten 50 % av resveratrol og dets metabolitter er bundet til plasmaproteiner som albumin og hemoglobin samt low density lipoproteiner (LDL) . Omtrent 40-98 % av oralt administrert resveratrol utskilles i urin og feces innen 24 timer . Resveratrol først fått større oppmerksomhet gjennom sin antioksidativ aktivitet mot human LDL beskrevet i 1993 Av Frankel et al. «fransk paradoks» hypotesen via avtagende endotelskade, som er patofysiologisk forbundet med kardiovaskulær sykdom. Imidlertid er antioxidantpotensialet av resveratrol mindre potent enn quercetin eller epicatechin, henholdsvis flavonoider, som er mer rikelig i rødvin enn resveratrol . Resveratrol hemming av blodplateaggregering og eikosanoidsyntese på grunn av reduserte nivåer av tromboxan A2 (TxA2) via hemming av cyklooksygenase-1 (COX1) ble rapportert . Denne hemmende egenskapen til resveratrol på cyklooksygenaseaktivitet spiller en rolle i produksjonen av proinflammatoriske molekyler. I denne sammenheng virker resveratrol som et antiinflammatorisk molekyl og ble vist å redusere akutt og kjemisk indusert ødem, lipopolysakkarid (LPS)-indusert luftveisbetennelse og slitasjegikt . Videre undertrykker resveratrol nukleær faktor κ-lettkjedeforsterker av aktiverte b-celler (NFkB)-aktivering , og påvirker dermed gentranskripsjonsregulerende immun-og betennelsesrespons . Siden 1997 er det kjent at resveratrol også har en anticanceraktivitet som er aktiv gjennom trinnene for tumorinitiering, forfremmelse og progresjon in vitro så vel som in vivo. Derfor ble resveratrol ansett som et kreftkjemopreventivt middel . Resveratrol aktiverer også sirtuin 1 , som er ansvarlig f. eks. for regulering av glukose-og insulinproduksjon, fettmetabolismen og spesielt forlenget celleoverlevelse gjennom negativ regulering av tumorsuppressoren p53 . Videre ble resveratrol også beskrevet for å forhindre dysregulering av gap junctional intercellular communication (GJIC) mediert av organiske peroksider og miljøgifter . For kreft, men også andre sykdommer endringer I GJIC har blitt rapportert og synes å spille en avgjørende rolle under malign transformasjon og tumor forfremmelse. Derfor legger beskyttelsen av en forringelse av DEN cellulære GJIC et annet interessant aspekt til resveratrols anticancerfunksjon .

Resveratrol og samspillet MED nk-celler

Flere studier viste en direkte påvirkning av resveratrol på NK-celler og deres drepeevne på forskjellige nivåer (Fig . 3). Resveratrol utøver samtidige effekter PÅ nk-celler og andre immunceller SOM CD8+-OG CD4 + – T-celler . Falchetti og kolleger eksponerte perifere blodmononukleære celler (PBMCs) til forskjellige konsentrasjoner av resveratrol i en periode på 18 h. Etter fjerning av resveratrol ble nk-celledrapskapasiteten til Pbmc-ene testet mot humane immortaliserte myelogene leukemi K562-celler. Forfatterne viste en økning I NK – celledrepende aktivitet ved lave konsentrasjoner av resveratrol som varierte fra 0.33 µ til 5.48 µ, med maksimal aktivitet ved 1.31 µ. Det ble imidlertid observert en doserelatert hemming av lytisk aktivitet ved høye konsentrasjoner av resveratrol på 21,92 µ og 87,68 µ. Dette funnet ble bekreftet av Li og kollegaer, som på samme måte viste en hemming av levedyktighet og økt apoptose av NK-celler ved inkubering med høye konsentrasjoner av resveratrol (50 µ), mens lave konsentrasjoner fra 1.56 µ til 3.13 µ resulterte i oppregulering AV NKG2D og IFN-γ på mRNA samt proteinnivåer og økt nk-celledrep mot leukemi K562 målceller (Fig. 3) . Disse resultatene antyder en konsentrasjonsavhengig bifasisk effekt av resveratrol, som forklares ved å fremme celleapoptose via caspase-signalvei i høye konsentrasjonsområder. Dette støttes av signifikant reduserte sene apoptotiske / nekrotiske celler etter forbehandling med caspasehemmeren z-VAD-FMK. Den sistnevnte studien viste videre en høyere cytotoksisk følsomhet av humane lymfoblastoide T-celler (Jurkat-celler) mot resveratrol sammenlignet MED nk-celler. Dette ble videre bekreftet Av Lu Og Chen, som rapporterte en tilsvarende doseavhengig økning av cytotoksisk nk-celledrepende aktivitet også mot tumorcellelinjer avledet fra solide tumorer, f.eks. HepG2-og A549-celler etter pre-stimulering av immortaliserte nk-celler (NK-92-celler) med resveratrol i lave konsentrasjoner på 1,56, 6,25 og 12,5 µ. Alle effektor til målforhold (1:1, 5:1, 10:1) viste lignende effekter med høyest forbedring av drapsaktivitet etter forbehandling med 12,5 µ resveratrol for forholdet 10:1 . Forfatterne viste i tillegg en doseavhengig oppregulering av perforinuttrykk og en doseavhengig fosforylering AV ERK – 1/2 OG JNK i resveratrol-stimulerte nk-92-celler. ERK – 1/2 og JNK har tidligere vist seg å bidra TIL nkg2d-mediert cytotoksisitet . Ved hjelp av en murine akutt lungebetennelse modell for å evaluere anti-infeksiøse egenskaper av resveratrol, senere viste en forbedret nk celleaktivitet med en økt anticancer effekt . I den sistnevnte studien ble resveratrol administrert intragastrisk til rotter i 3 dager ved 0,5 mg/kg kroppsvekt. Rottene ble deretter intratrachealt inokulert Med Serratia marcescens, et vanlig nosokomialt patogen, og overvåket i 24 timer. den resveratrolbehandlede gruppen viste økt alveolær makrofag (AM) infiltrasjon, en forhøyet nk-celleaktivitet og en redusert bakteriell byrde i lungene til de infiserte dyrene, med redusert dødelighet. Interessant nok viste isolerte milt-nk-celler hos rotter som var forbehandlet med resveratrol, en forbedret drepingseffekt mot 51cr-merkede LYMFOM YAC-1-MÅLCELLER sammenlignet med milt – nk-celler isolert fra kontrollrotter behandlet med saltvann. I tillegg til de ovennevnte virkningsmåtene øker resveratrol celleoverflateuttrykket AV nkg2d-ligander på humane promyeloblastiske leukemi KG-1A-celler, og gir dermed to komplementære mekanismer for å styrke cytokininduserte dreperceller (CIK, en blandet fenotype mellom t – og NK-celler) som dreper egenskaper direkte og indirekte . Stimulering AV KG-1a-celler med 25 µ resveratrol for 24 timer gjengitte KG-1a-celler som er følsomme for CIK-mediert cytolyse via en økning i celleoverflateuttrykk AV nkg2d-ligander og reseptor DR4, kombinert med en nedregulering av celleoverflateuttrykk Av DcR1 I KG – 1a-celler, og ledsaget av aktivering AV STI-banen . Resveratrol er videre i stand til sensibiliserende celler av ulike kreft enheter TIL TRAIL-indusert apoptotisk celledød som neuroblastom, medulloblastom, glioblastom, melanom, T-celle leukemi, bukspyttkjertel -, bryst -, og tykktarmskreft (Fig. 3) . I dette henseende oppregulerer resveratrol de agonistiske reseptorene DR4 OG DR5 i androgen-ufølsomme humane prostatakarsinomceller PC-3 OG DU-145, og dermed øker TRAILFØLSOMHETEN og muligens letter nk-cellemediert drap. På samme måte ble det rapportert om forbedring AV DR4-og DR5-overflateuttrykk på STI-resistente humane prostataadenokarsinom LNCaP-celler uten forskjell For DcR1/2 etter behandling med 10 µ resveratrol i 48 timer. Videre ble det vist en doseavhengig aktivering av caspase-3 for resveratrolbehandling alene, og caspase-8-aktivering for kombinert behandling med resveratrol og TRAIL. For pc-3 prostatakreftceller ble det oppnådd lignende resultater vedrørende økning AV reseptoruttrykk FOR DR4 og DR5 for resveratrolbehandling med 10 µ og 20 µ i 48 timer, og caspase 3/8 aktivering for behandling med resveratrol (0-30 µ) og i kombinasjon med TRAIL (25 nM). Humane 1205 LU metastatiske melanomceller viser en resveratrolavhengig økt følsomhet FOR SPOR gjennom nedregulering av de antiapoptotiske proteinene cFLIP og Bcl-xL . Resveratrol forbedrer OGSÅ CD95L-uttrykket på HL60 humane leukemiceller og PÅ T47D brystkarsinomceller etter 24 timer med behandling, noe SOM i tillegg letter nk-celler til å utløse signalavhengig apoptose. Nieswandt et al. viste en forbindelse av blodplateaggregasjon og følsomhet av kreftceller TIL nk-cellemediert lysis . I dette henseende kan mus og humane kreftceller aktivere blodplater og deres aggregering, som korrelerer med deres metastaserende potensial . På grunn av tumorcelle-blodplateaggregasjon kan sirkulerende tumorceller (CTCs) belegges med aggregerte blodplater og dermed unnslippe immunresponsen, noe som ytterligere letter metastasering. Interessant nok medierer resveratrol en doseavhengig hemming av blodplateaggregasjonen via reduksjon av integrin gpIIb/IIIa på blodplatemembranen, som virker som fibrinogenreseptor involvert i koagulasjonsdannelse gjennom dannelse av broer mellom blodplater, og ved å redusere produksjonen Av TxA2, som aktiverer ytterligere blodplater og dermed øker aggregeringen, gjennom hemming AV COX1-avhengige veier . I FELTET AV nk celler resveratrol kan videre ha terapeutisk potensial i å bekjempe aggressive nk celle leukemier og lymfomer ved å hemme konstitutivt aktive signaltransdusere og aktivatorer av transkripsjon 3 (STAT3) signalering, som ble demonstrert I arbeidet Med Quoc Trung og kolleger i 2013 .