Incruse Ellipta 55 mikrogram inhalasjonspulver, dosedispensert

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler ved obstruktiv luftveissykdom, antikolinergika, atc – kode: R03BB07

Virkningsmekanisme

Umeklidiniumbromid Er en langtidsvirkende Muskarinreseptorantagonist (også referert til som en antikolinerge). Det er et kinuklidinderivat som er en muskarinreseptorantagonist med aktivitet på tvers av flere muskarinerge reseptorsubtyper. Umeklidiniumbromid utøver sin bronkodilaterende aktivitet ved å hemme bindingen av acetylkolin med muskariniske kolinergreceptorer på glatt muskulatur i luftveiene. Det viser langsom reversibilitet ved den humane m3 muskarinreseptorsubtypen in vitro og lang virkningstid in vivo når det administreres direkte til lungene i prekliniske modeller.

Farmakodynamiske effekter

i En Fase III, 6-måneders studie (DB2113373) Incruse Ellipta ga en klinisk relevant forbedring i forhold til placebo i lungefunksjonen (målt ved forsert ekspiratorisk volum i 1 sekund) i løpet av 24 timer etter en gang daglig administrasjon, noe som var tydelig 30 minutter etter administrasjon av den første dosen (forbedring i forhold til placebo med 102 mL, p<0,001*). Gjennomsnittlig maksimal forbedring i FEV1 i løpet AV de første 6 timene etter dosering i forhold til placebo var 130 ml (p<0,001*) ved Uke 24. Det var ingen holdepunkter for takykylakse for Effekten Av Incruse Ellipta over tid.

elektrofysiologi i Hjertet

effekten av umeklidinium 500 mikrogram (dispensert) PÅ QT-intervallet ble evaluert i en placebo – og moksifloksacin-kontrollert QT-studie med 103 friske frivillige. Etter gjentatte doser av umeklidinium 500 mikrogram en gang daglig i 10 dager, ble det ikke observert noen klinisk relevant effekt på forlengelse AV QT-intervallet (korrigert Ved Hjelp Av Fridericia-metoden) eller effekt på hjertefrekvensen.

Klinisk effekt og sikkerhet

den kliniske effekten Av Incruse Ellipta administrert en gang daglig ble evaluert hos 904 voksne pasienter som fikk umeklidiniumbromid eller placebo fra to pivotale Fase III kliniske studier med en klinisk DIAGNOSE AV KOLS; en 12-ukers studie (AC4115408) og en 24-ukers studie (DB2113373).

Pivotale Effektstudier:

Effekter på lungefunksjonen

I begge de pivotale 12-ukers og 24-ukers studiene viste Incruse Ellipta statistisk signifikante og klinisk relevante forbedringer i lungefunksjonen (som definert ved endring fra baseline trough FEV1 ved Henholdsvis uke 12 Og uke 24, som var det primære effektendepunktet i hver studie) sammenlignet med placebo (Se Tabell 1). De bronkodilatoriske effektene Med Incruse Ellipta sammenlignet med placebo var tydelige etter den første behandlingsdagen i begge studiene og ble opprettholdt i 12-ukers og 24-ukers behandlingsperioder.

det var ingen demping av bronkodilatoreffekten over tid.

Tabell 1: Trough FEV1 (ml) Ved Uke 12 Og Uke 24 (primært endepunkt)

mikrogram=mikrogram

1.minste kvadraters gjennomsnitt (95% konfidensintervall)

Incruse Ellipta viste en statistisk signifikant større forbedring fra baseline i vektet gjennomsnittlig fev1 over 0-6 timer etter dose Ved Uke 12 sammenlignet med placebo (166 ml, p<0,001) i den 12-ukers pivotale studien. Incruse Ellipta viste en større forbedring fra baseline i vektet gjennomsnittlig fev1 over 0-6 timer etter dose Ved Uke 24 sammenlignet med placebo (150 ml, p< 0,001*) i den 24-ukers pivotale studien.

Symptomatiske utfall

Åndenød:

i 12-ukers studien ble det ikke vist en statistisk signifikant forbedring sammenlignet med placebo i TDI fokal score Ved Uke 12 for Incruse Ellipta (1,0 enheter, p=0,05). En statistisk signifikant forbedring sammenlignet med placebo i TDI fokal score Ved Uke 24 ble vist For Incruse Ellipta (1,0 enheter, p< 0,001) i 24-ukers studien.

andelen pasienter som responderte med minst den minste klinisk viktige forskjellen (MCID) på 1 enhet TDI fokal score Ved Uke 12 var større For Incruse Ellipta (38%) sammenlignet med placebo (15%) i 12-ukers studien. Tilsvarende oppnådde en større andel av pasientene ≥1 enhet TDI fokal score For Incruse Ellipta (53%) sammenlignet med placebo (41%) Ved Uke 24 i 24-ukers studien.

helserelatert livskvalitet:

Incruse Ellipta viste også en statistisk signifikant forbedring i helserelatert livskvalitet målt ved Bruk Av St. Georges Respiratoriske Spørreskjema (Sgrq) som indikert ved en reduksjon I SGRQ totalskår Ved Uke 12 sammenlignet med placebo (-7,90 enheter, p<0,001) i 12-ukers studien. En større forbedring sammenlignet med placebo i endringen fra baseline I SGRQ total score Ved Uke 24 ble vist For Incruse Ellipta (-4,69 enheter, p< 0,001∗) i 24-ukers studien.

andelen pasienter som responderte med MINST MCID i sgrq score (definert som en reduksjon på 4 enheter fra baseline) Ved Uke 12 var større For Incruse Ellipta 55 mikrogram (44%) sammenlignet med placebo (26%) i 12-ukers studien. Tilsvarende oppnådde en større andel av pasientene MINST MCID For Incruse Ellipta Ved Uke 24 (44%) sammenlignet med placebo (34%) i 24-ukers studien.

kols-eksaserbasjoner

I den 24-ukers placebokontrollerte studien hos pasienter med symptomatisk kols reduserte Incruse Ellipta risikoen for moderat/alvorlig kols-eksaserbasjon med 40% sammenlignet med placebo (analyse av tid til første eksaserbasjon; Hazard Ratio 0,6; 95% KI: 0,4, 1,0, p = 0,035*). Sannsynligheten for forverring hos pasienter som fikk Incruse Ellipta ved uke 24 var 8,9% sammenlignet med 13,7% for placebo. Disse studiene var ikke spesielt utviklet for å evaluere effekten av behandlinger på kols-eksaserbasjoner, og pasienter ble trukket fra studien dersom en eksaserbasjon oppstod.

bruk av anfallsmedisin

I 12-ukers studien reduserte Incruse Ellipta statistisk signifikant bruken av anfallsmedisin med salbutamol sammenlignet med placebo (i gjennomsnitt en reduksjon på 0,7 inhalasjoner per dag Over Uker 1-12, p=0,025) og viste en høyere prosentandel av dager da ingen anfallsmedisin var nødvendig (i gjennomsnitt 46,3%) sammenlignet med placebo (i gjennomsnitt 35,2%).%; ingen formell statistisk analyse ble utført på dette endepunktet). I den 24-ukers studiebehandlingen Med Incruse Ellipta var gjennomsnittlig (SD) endring fra baseline i antall inhalasjoner av rescue salbutamol i løpet av den 24-ukers behandlingsperioden -1,4 (0,20) for placebo og -1,7 (0,16) For Incruse Ellipta (Forskjell = -0,3; 95% KI: -0,8, 0,2, p=0,276). Pasienter som fikk Incruse Ellipta hadde en høyere prosentandel av dager da det ikke var behov for akuttmedisin (i gjennomsnitt 31,1%) sammenlignet med placebo (i gjennomsnitt 21,7%). Ingen formell statistisk testing ble utført på dette endepunktet.

Støttende effektstudier

i en randomisert, dobbeltblind, 52-ukers studie (CTT116855, IMPACT) med 10 355 voksne pasienter med symptomatisk KOLS og en historie med 1 eller flere moderate eller alvorlige eksaserbasjoner i løpet av de siste 12 månedene, behandling med flutikasonfuroat/umeklidinium/vilanterol (FF/UMEC/VI 99/55/22 mikrogram) en gang daglig som en en enkelt inhalator ble sammenlignet med flutikasonfuroat/Vilanterol (ff/vi 99/22 mikrogram) en gang daglig som en enkelt inhalator. Det primære endepunktet var årlig frekvens av moderate og alvorlige eksaserbasjoner under behandling hos pasienter behandlet med FF/UMC/vi sammenlignet med FF/VI. gjennomsnittlig årlig frekvens av eksaserbasjoner var henholdsvis 0,91 og 1,07 for ff/UMEC/vi og ff/VI (Rate Ratio: 0,85; 95% KI: 0,80, 0,90; p<0,001).

Ved Uke 52 ble det observert en statistisk signifikant forbedring i minste kvadraters (LS) gjennomsnittlig endring fra baseline i trough FEV1 for FF/UMEC/vi sammenlignet med FF/VI (gjennomsnittlig endring: +94 mL vs. -3 mL; behandlingsforskjell: 97 mL; 95% KI: 85, 109; p < 0,001).

i to 12-ukers, placebokontrollerte studier (200109 og 200110), resulterte tillegg Av Incruse Ellipta til flutikasonfuroat/vilanterol (FF/VI) (92/22 mikrogram) en gang daglig hos voksne pasienter med en klinisk DIAGNOSE AV KOLS, i statistisk signifikante og klinisk relevante forbedringer i det primære endepunktet trough FEV1 ved dag 85 sammenlignet med placebo pluss FF/VI (124 mL 95% KI: 93, 154; p<0,001 og 122 ml 95% ki: 91, 152; p<0,001).

Forbedringer i lungefunksjonen ble støttet med reduksjon i bruk av salbutamol Over Uke 1-12 (-0.4 inhalasjoner per dag (95% KI: -0,7, -0,2; p<0,001) og -0,3 inhalasjoner per dag (95% KI: -0,5, -0,1; p=0,003)) sammenlignet med placebo pluss FF/VI, men forbedringer I SGRQ ved uke 12 var ikke statistisk signifikante (200109) eller klinisk relevante (200109 og 200110). Den korte varigheten av disse to studiene og et begrenset antall eksaserbasjonshendelser utelukker enhver konklusjon vedrørende ytterligere effekt Av Incruse Ellipta på EKSASERBASJONSRATEN FOR KOLS.

ingen nye bivirkninger ble identifisert ved tillegg Av Incruse Ellipta til FF / VI i disse studiene.

Pediatrisk populasjon

Det Europeiske Legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Incruse Ellipta i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved KOLS (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

* en trinnvis statistisk testprosedyre ble brukt i denne studien, og denne sammenligningen var under en sammenligning som ikke oppnådde statistisk signifikans. Statistisk signifikans for denne sammenligningen kan derfor ikke utledes.