Jak-Hemmere: Behandlingseffekt Og Sikkerhetsprofil Hos Pasienter Med Psoriasis

Abstract

janus kinase (JAK) veier er sentrale mediatorer i immunopatogenesen av psoriasis. Psoriasisbehandling har utviklet seg med advent av målrettede terapier, som hemmer spesifikke komponenter i psoriasis proinflammatorisk kaskade. JAK-hemmere har blitt studert i tidlig fase studier for psoriasispasienter, og dataene er lovende for disse midlene som potensielle behandlingsalternativer. Tofacitinib, en ORAL ELLER topisk administrert JAK1-og JAK3-hemmer, og ruksolitinib, en aktuell JAK1-og JAK2-hemmer, har blitt mest grundig studert ved psoriasis, og begge forbedret kliniske symptomer på psoriasis. YTTERLIGERE JAK1-eller JAK3-hemmere blir studert i kliniske studier. I fase III-studier for revmatoid artritt var tofacitinib effektiv hos pasienter med utilstrekkelig respons på tumor nekrosefaktorhemmere, metotreksat monoterapi eller sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler. Resultatene fra fase III-studier venter på disse terapiene ved psoriasis, og disse midlene kan representere viktige alternativer for pasienter med utilstrekkelig respons på nåværende tilgjengelige midler. Videre undersøkelser med langsiktige kliniske studier er nødvendige for å verifisere deres nytte i psoriasisbehandling og vurdere deres sikkerhet i denne pasientpopulasjonen.

1. Innledning

Psoriasis er en kronisk inflammatorisk hudsykdom som rammer 3% Av Usas befolkning . Det manifesterer også avgrensede, skjellete flekker på huden, og det er forbundet med psoriasisartritt og andre komorbiditeter . Valget av psoriasisbehandling varierer avhengig av alvorlighetsgraden og omfanget av hudpåvirkning. Aktuelle terapier er reservert for mild eller lokalisert sykdom, mens fototerapi og systemisk terapi brukes til de med moderat til alvorlig sykdom. Begrensninger med utvidet bruk av tradisjonelle orale systemiske behandlinger inkluderer suboptimal effekt, langsom oppstart av terapeutisk effekt, toksisiteter og teratogenisitet; disse begrensningene har drevet bruken av målrettede terapier i forkant av behandlingen for kroniske inflammatoriske sykdommer som psoriasis, psoriasisartritt (PsA) og revmatoid artritt (RA) . I løpet av det siste tiåret har biologiske midler rettet mot spesifikke komponenter i tumornekrosefaktoren (tnf -) – banen fått bred adopsjon for behandling av psoriasis da de oppnådde rask klinisk forbedring med minimale bivirkninger i flere kliniske studier og pågående studier . Imidlertid har høye kostnader, potensiell risiko for bivirkninger og mangel på vedvarende effekter hos noen pasienter drevet fortsatt søk etter alternative terapier som retter seg mot ulike komponenter i psoriasisens inflammatoriske kaskade.

den eksakte mekanismen for psoriasis er fortsatt ikke fullt ut forstått. Cytokiner og vekstfaktorer som interleukin (IL)-1, IL-6, IL-12, IL-17, IL-20, IL-23, interferon (IFN) – og TNF – innenfor Unormalt oppregulerte th1-og Th17-veier har vært implisert som nøkkelmediatorer i immunopatogenesen av psoriasis ved å drive aktivering og proliferasjon av epidermale keratinocytter . Etter identifisering av økt protein tyrosinkinaseaktivitet i immunologiske sykdommer, har terapeutiske midler rettet mot proteintyrosinkinaser blitt utviklet, og de er effektive og godt tolererte medisiner . Janus-familien av kinaser er en undergruppe av proteinet tyrosinkinaser. Prekliniske studier har identifisert en rekke cytokiner involvert i psoriasis inflammatorisk kaskade som utnytter Janus family kinase (JAK) signalveien .

i dette papiret diskuterer vi molekylveien TIL JAK-STAT-signalkaskaden og virkningsmekanismen til JAK-inhibitorene. Vi undersøker også i detalj behandlingseffekten og sikkerheten til DE TILGJENGELIGE jak-hemmere for psoriasisbehandling. Vi diskuterer også kort tilgjengelige data om behandlingseffekt og sikkerhet ved andre kroniske immunmedierte sykdommer som RA og ulcerøs kolitt (uc).

2. Jak-Stat Signalvei

Cytokin reseptor signalering involverer veier som JAK-STAT veien og MAP kinase kaskade . JAK-familien består av FIRE medlemmer: JAK1, JAK2, JAK3 OG TYK2. Cytokinaktiverte, oligomeriserte reseptorer rekrutterer intracytoplasmatiske JAKs for å binde i par. Den dimerized jaks autofosforylat og bli aktivert senere (Figur 1). De aktiverte JAKs modifiserer reseptorene og tillater STAT å binde seg. Den aktiverte Statistikken dimerer og translokerer inn i cellekjernen for å påvirke dna-transkripsjon, og dermed regulere genuttrykk . De ulike kombinasjonene av JAK-par rekrutterer FORSKJELLIGE STATPROTEINER, hvorav det er opptil seks typer, og dette muliggjør det brede spekteret av nedstrømsaktiviteter som ses i JAK-STAT-banene . Jak-STAT-banene aktiverer eller undertrykker transkripsjonen av et bredt spekter av gener som påvirker cellevekst og apoptose som SOCS, Nmi, Bcl-XL, p21, MYC og NOS2 . Imidlertid forbinder JAKs med spesifikke cytokinreseptorer og påvirker derfor ulike aspekter av immuncelleutvikling og funksjon. JAK1 er assosiert MED IFN -, IL-6 -, IL-10-reseptorer og reseptorer som inneholder felles kjeder . JAK2 er primært involvert I hematopoietiske reseptorer SÅ VEL SOM IL-12 OG IL-23. VED dimerisering med JAK1 virker JAK3 selektivt på reseptorer som inneholder den felles kjeden, som INKLUDERER IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 og IL-21, som er avgjørende for lymfocyttfunksjonen. TYK2 er assosiert MED ifn -, IL-12-og IL-23-reseptorer i forbindelse MED JAK2 . Jak dysfunksjon har vært assosiert med myeloproliferative sykdommer som polycytemi vera, essensiell trombocytopeni og myelofibrose samt arvelige immunsvikt inkludert alvorlig kombinert immunsvikt og hyperimmunoglobulin e syndrom . Dysregulering AV JAK-signalering har også blitt identifisert ved flere autoimmune lidelser . På grunn av deres evne til å selektivt modulere immunfunksjon, er målrettede jak-hemmere attraktive kandidater for immunmedierte sykdommer.

Figur 1

virkningsmekanismen til tofacitinib. Jak: Janus familie kinase.

3. Virkningsmekanisme For Jak-Hemmere

Tofacitinib, EN JAK1-og JAK3-hemmer, og ruksolitinib, EN JAK1-og JAK2-hemmer, er DE MEST omfattende studerte jak-hemmere ved psoriasis . Blokkering av disse oppstrøms komponentene i de proinflammatoriske signalveiene resulterer i endringer i immunresponsen og undertrykker unormal aktivering av inflammatorisk kaskade i sykdommer som psoriasis (Figur 1) . I murine modeller undertrykte tofacitinib ekspresjonen AV il-23 reseptorer, IL-17A, IL-17F og IL-22 når T-celler ble stimulert med proinflammatoriske cytokiner SOM IL-6 og IL-23 . Hemming AV IL-23 – reseptoruttrykk resulterer i undertrykkelse Av Th17 – celledifferensiering, som er en viktig drivfaktor i patogenesen av psoriasis . I tillegg kan tofacitinibs hemming AV IL-15 spille en viktig rolle ved behandling av psoriasis, DA IL-15 er sterkt uttrykt med økt bindingsaktivitet ved psoriasislesjoner og assosiert med økt resistens mot keratinocyttapoptose . Ruksolitinib virker ved å hemme JAK1-og JAK2-veier gjennom blokkering AV STAT3-fosforylering PÅ GRUNN AV IL-6, IL-12 eller IL-23, noe som resulterer i suppresjon av patogene th17-celledifferensiering . Dette fører til en doseavhengig reduksjon I PRODUKSJONEN AV IL-17, IL-20 OG IL-22. I tillegg reduserer undertrykkelsen AV STAT3 fosforylering IFN – ekspresjon, som er en av de mest potente aktivatorene av keratinocyttproinflammatorisk funksjon. I en studie Av Fridman et al. topisk påføring av ruksolitinib i murine modeller reduserte lymfocytisk infiltrasjon, hemmet akantose og undertrykt PRODUKSJON AV IL-22 indusert av intradermalt IL-23 . Jak-hemmere virker på flere cellelinjer som bidrar til kliniske manifestasjoner av psoriasis .

4. Tofacitinib Ved Psoriasis

Tofacitinib, EN JAK1-og JAK3-hemmer, har gjennomgått de mest omfattende kliniske studiene AV JAK-hemmere ved psoriasisbehandling . I en fase i dose-opptrapping rettssaken Av Boy et al. en 14-dagers kur med oral tofacitinib 5 mg to ganger daglig b.i.d., 10 mg b.i.d., 20 mg b.i.d., 30 mg b.i.d., 50 mg b.i.d., og 60 mg en gang daglig (q.d.) ble administrert til 59 pasienter med mild til moderat psoriasis . På dag 14 fant forskerne at hver tofacitinib doseringsgruppe unntatt 5 mg b.i.d. hadde doseavhengig forbedring i minste kvadraters gjennomsnitt (lsm) av prosentvis endring i psoriasislesjonens alvorlighetsgrad (PLSS) score sammenlignet med placebogruppen () . Tre av de åtte pasientene som fikk tofacitinib 50 mg hadde PLSS-score på 0 ved dag 14 fra baseline-score på 4-6. På dag 14 var legens globale vurdering (PGA) score forbedring, definert som «nesten klar» eller «klar» og en ≥2-punkts PGA score forbedring, hos pasienter som fikk 50 mg b.i.d. høyere enn i placebogruppen (). Av de oppnådde hudbiopsiprøvene ble det observert markerte histologiske forbedringer hos pasienter som fikk en dose på 30 mg b. i. d. sammenlignet med baseline, mens lesjonsbiopsier fra placebogruppen viste minimal eller ingen endring sammenlignet med baseline. Av de 16 bivirkningene hos 10 pasienter i denne studien var hodepine () og kvalme () vanligst, og alle mistenkte behandlingsrelaterte bivirkninger ble vurdert som milde. En pasient hadde moderat progresjon av psoriasis. Av laboratoriestudier utført, Boy et al. rapportert forhøyet totalkolesterol, lipoproteinkolesterol med lav tetthet og triglyserid i behandlingsgruppene sammenlignet med placebogruppen .

I en 12-ukers fase iib-studie, Papp et al. beskrevet effekt og sikkerhet av oral tofacitinib 2 mg to ganger daglig, 5 mg to ganger daglig eller 15 mg to ganger daglig hos 197 pasienter med moderat til alvorlig psoriasis . Papp et al. rapportert psoriasis area and severity index (PASI) 75 responsrater på 25,0% (2 mg; ), 40,8% (5 mg;) og 66,7% (15 mg; ) versus 2,0% i placebogruppen ved uke 12 . Flere PASI 75-respondere ble observert i alle behandlingsgrupper så tidlig som i uke 4 og opprettholdt til og med uke 12 sammenlignet med placebopasienter ( to ). Øvre luftveisinfeksjoner, nasofaryngitt og hodepine var de vanligste bivirkningene rapportert av pasientgruppen. Tre pasienter opplevde fem alvorlige bivirkninger, inkludert angina pectoris, pyelonefrit, urosepsis og atrieflimmer. Studien spesifiserte imidlertid ikke om disse hendelsene var behandlingsrelaterte. Seponering fra studien ble rapportert hos 2,0%, 4,1% og 6.1% av pasientene i 2 -, 5-og 15 mg b.i.d. – gruppene versus 6,0% av pasientene i placebogruppen. Serumkreatinin økte (gjennomsnittlig 0,04 mg dL-1) i 15 mg b.i.d. – gruppen ved uke 12 sammenlignet med baseline. Ett tilfelle av alaninaminotransferase forhøyet over 2,5 ganger øvre normalgrense ble dokumentert i 15 mg b. i. d. – gruppen. Tofacitinib-behandling ble assosiert med milde, doseavhengige reduksjoner i hemoglobin på henholdsvis 0,15, 0,20, 0,14 og 0,71 g dL-1 for placebo−og tofacitinib 2, 5 og 15 mg to ganger daglig i uke 12 . I tillegg ble gjennomsnittlig absolutt nøytrofiltall redusert ved høyere doser av tofacitinib med en maksimal gjennomsnittlig reduksjon på 0,9 × 103 mm-3 hos pasienter som fikk 15 mg to ganger daglig i uke 4. Disse verdiene begynte imidlertid å gå tilbake til baseline-verdier fra uke 4 til 8 .

I Samme studiekohort, Mamolo et al. beskrevet pasientrapporterte utfall av disse 197 pasientene med moderat til alvorlig psoriasis gjennom seks pasientspørreskjemaer . I uke 12 rapporterte forfatterne større lsm-endringer fra baseline for dermatology life quality index, itch severity score og short form-36 spørreskjema mental komponent for alle aktive legemiddelarmer versus placebo (). Totalt 35,1%, 38,5% og 74,4% av pasientene i henholdsvis 2 -, 5-og 15 mg-gruppene rapporterte «klar» eller «nesten klar» på pasientens globale vurdering av psoriasis versus 2,9% for placebogruppen ( for alle doser) . Tofacitinib forbedret både lege – og pasientrapporterte utfall.

Tofacitinib har også blitt benyttet som en topisk formulering. I et kjøretøy-kontrollert fase IIa studie studere en aktuell tofacitinib salve formulering, Ports et al. rapporterte data fra 71 milde til moderate psoriasispasienter behandlet med tofacitinib 2% salve 1 b.i. d. versus tofacitinib 2% salve 2 b.i. d. i 2 uker til et enkelt, fast 300 cm2 behandlingsområde som inneholder et målplakk . I denne studien ble det observert forbedring i target plaque severity score (TPSS) ved uke 4 for salve 1 (LSM-54,4%) versus kjøretøy 1 (lsm-41,5%; ensidig 90% øvre konfidensgrense <0), men ikke for salve 2 (LSM-24,2%) versus kjøretøy 2 (LSM-17,2%; ensidig 90% øvre konfidensgrense > 0). Systemiske konsentrasjoner (>0,100 ng mL−1) ble påvist hos 12 (60%) av 20 pasienter som fikk salve 1 i minst ett tidspunkt sammenlignet med 6 (26%) av 23 pasienter som fikk salve 2. Disse serologiske nivåene var imidlertid 40 ganger lavere enn den systemiske konsentrasjonen som ble oppnådd ved den laveste orale dosen som ble testet (2 mg to ganger daglig) . Totalt 25 av 71 pasienter rapporterte bivirkninger; alle ble kategorisert som milde eller moderate. Nasofaryngitt () og urinveisinfeksjoner () var de vanligste . Kliniske studier av tofacitinib administrert enten oralt eller lokalt for psoriasis har vist statistisk signifikant symptomforbedring hos pasienter med psoriasis sammenlignet med deres placebo-kolleger.

det er flere fase III-studier (NCT01186744, NCT01276639, NCT01309737, NCT01163253 og NCT01815424) som studerer effekt og sikkerhet av tofacitinib hos psoriasispasienter . En fase III studie (NCT01241591) har sammenlignet oral tofacitinib 5 mg eller 10 mg to ganger daglig. versus etanercept 50 mg to ganger i uken i 12 uker for pasienter med moderat til alvorlig psoriasis, og resultatene er ventende ved skriving av denne artikkelen. To fase iia studier (NCT01246583 og NCT00678561) og en fase iib studie (NCT01831466) av tofacitinib salver er i gang også. Ytterligere fase III-studier (NCT01519089, NCT01976364 og NCT01877668) undersøker effekt og sikkerhet av tofacitinib hos Pasienter med PsA. En fase III-studie (NCT01882439) har begynt å rekruttere deltakere til tofacitinib hos PsA-pasienter med utilstrekkelig respons på minst EN tnf-hemmer.

5. Ruxolitinib I Psoriasis

Ruxolitinib, EN JAK1-og JAK2-hemmer, har primært blitt studert som en topisk salve mot mild til moderat psoriasis, og den har blitt sammenlignet med andre topikale terapier, som inkluderer topiske steroider og topisk kalsipotrien . I en fase II studie, Punwani et al. described the treatment of 28 patients with limited psoriasis (<20% body surface area) who were divided into 5 treatment groups: ruxolitinib 0.5% cream q.d. versus vehicle (Group 1), ruxolitinib 1.0% cream q.d. versus vehicle (Group 2), ruxolitinib 1.5% cream b.i.d. versus vehicle (Group 3), ruxolitinib 1.5% cream versus calcipotriene 0.005% cream b.i.d. (Group 4), or ruxolitinib 1.5% cream versus betamethasone dipropionate 0.05% cream b.i.d. for 28 days (Group 5) . Lesjonene ble evaluert med total lesjonsscore (0-12), som var en sammensetning av mållesjonsscore for erytem, skalering og tykkelse, hver vurdert på en skala fra 0 til 4. På dag 28 var den totale lesjonskåringen relativt lik kjøretøyene hos pasienter som fikk ruxolitinib 0,5% krem, mens den totale lesjonskåringen ble redusert med henholdsvis 53% og 54% hos pasienter som fikk ruxolitinib 1,0% krem qd og ruxolitinib 1,5% krem bid, versus 32% og 32% hos pasienter i deres respektive kjøretøyskohorter ( og 0,056, resp.). Forfatterne bemerket også at utbruddet av effekt og effekt av ruxolitinib 1,5% krem b. i. d. var sammenlignbar med aktuell kalsipotrien og betametasondipropionat. Gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av ruksolitinib for 0,5%, 1,0% og 1,5% krem var, og nmol L−1, som alle var godt under plasmakonsentrasjonen bestemt til å være farmakologisk aktiv, noe som tyder på at topikale ruksolitinibpreparater er usannsynlig å forårsake systemiske bivirkninger. Bivirkninger inkludert svie, kløe, irritasjon, smerte, tørrhet, eksfoliering og/eller rødhet på applikasjonsstedet var alle milde og rapportert hos 6 (20%) av ruksolitinibbehandlede lesjoner, 5 (28%) av de kjøretøybehandlede lesjonene, 2 (33%) av de kalsipotrienbehandlede lesjonene og 2 (40%) av de betametasonbehandlede lesjonene .

I en studie referert Av Ortiz-Ibanez et Al. 200 pasienter med mild til moderat psoriasis ble delt inn i 3 behandlingsgrupper som fikk topikal ruksolitinib i doser på 0,5%, 1% og 1.5% krem i 3 måneder i en fase iib kjøretøystyrt studie (primær publisering av studieresultatene er ennå ikke i litteraturen). I 1% krem kohorten var gjennomsnittlig PASI forbedring 40% versus 1% med placebo. Lokal irritasjon ble sitert som den hyppigste bivirkningen, og luftveisinfeksjoner ble rapportert hos 6,7% av pasientene som fikk ruksolitinib 1,0% krem versus 2% av pasientene i placebogruppen . Av de tidlige kliniske studiene som er tilgjengelige, kan ruxolitinib være et lovende middel for topikal behandling av psoriasis. En klinisk studie av ruxolitinib i en fasestudie (NCT00617994) pågår.

6. Andre Jak-Hemmere

det er ytterligere TO jak-hemmere som undersøkes for behandling av moderat til alvorlig psoriasis . ASP015 K, en selektiv JAK3-hemmer, har gjennomgått en fase iia doseeskaleringsstudie (NCT01096862) i en kohort på 124 pasienter med moderat til alvorlig psoriasis (se http://www.clinicaltrials.gov). INCB-28050 / LY3009104, EN JAK1-og JAK3-hemmer, undersøkes i en fase iib-doseområdestudie (NCT01490632) hos 240 pasienter med moderat til alvorlig psoriasis (se http://www.clinicaltrials.gov). Ytterligere jak-hemmere er utviklet som potensielle terapier for psoriasis SOM VX-509 og R-348, men det er ingen dokumenterte kliniske studier som undersøker disse legemidlene hos psoriasispasienter .

7. Diskusjon

JAK-hemmere i tidlige fasestudier ga signifikant klinisk forbedring av psoriasis sammenlignet med placebogrupper. Disse funnene viser at cytokin-signalering gjennom JAK-banen er en viktig driver i patogenesen av psoriasis . Jak-banen er involvert i intracellulær signalering som påvirker ulike cytokiner, som forplanter et bredt spekter av nedstrømseffekter. Jak-inhibitorene som for tiden undersøkes, retter seg mot en eller flere medlemmer av jak-familien. Deres virkningsmekanisme innebærer målrettet inhibering av både oppstrøms og nedstrøms komponenter av proinflammatoriske veier i psoriasis, og disse medisinene representerer en lovende klasse av midler for behandling av psoriasis.

Tofacitinib og ruksolitinib er DE TO jak-hemmere som er mest studert ved psoriasis. Tofacitinib, studert som både oral og lokal administrasjon, har gjennomgått den mest omfattende kliniske testingen så langt, med pågående fase III kliniske studier som sannsynligvis ble fullført ved publiseringen av dette manuskriptet. Fase i og II kliniske studier på tofacitinib, EN JAK1-og JAK3-hemmer, rapporterte doseavhengig forbedring hos pasienter med psoriasis sammenlignet med placebogruppene . Ruxolitinib, EN JAK1-og JAK2-hemmer, er utelukkende undersøkt som en topisk formulering for behandling av mild til moderat psoriasis. Studier har rapportert at ruksolitinib er en effektiv topikal behandling med begrenset systemisk eksponering. Plasmakonsentrasjonene av ruksolitinib hos pasienter som fikk topikal medisin var mindre enn 1% av konsentrasjonene som kreves for systemisk aktivitet hos friske frivillige, noe som tyder på at ruksolitinib lokalt hemmer de forplantende faktorene til psoriasis snarere enn gjennom systemiske effekter . Med tanke på problemene forbundet med målrettede midler som krever invasiv administrasjon i psoriasis, er DEN ikke-invasive administreringsveien TIL JAK-hemmere en gunstig egenskap for disse legemidlene. Dataene som diskuteres her, tyder på AT JAK-hemmere representerer et viktig valg i dagens armamentarium av psoriasisbehandlinger.

på grunn av det brede spekteret av nedstrømsmål SOM JAK-hemming påvirker, har det oppstått bekymringer om AT JAK-hemmere kan svekke kroppens evne til å bekjempe infeksjoner, samt modifisere hematopoietisk utvikling og funksjon . Selv om sikkerhetsprofilene til tofacitinib og ruksolitinib var akseptable i de tidlige fasestudiene, er det fortsatt bekymring for ukjente langsiktige bivirkninger med disse legemidlene . Av studiene som undersøkte tofacitinib, øvre luftveisinfeksjoner, hodepine og mild kvalme ble sitert som de vanligste bivirkningene opplevd av pasienter . Papp et al. bemerket at frekvensen og typen bivirkninger mellom behandlings-og placebogruppene var relativt like . Sikkerheten til tofacitinib har blitt mer omfattende studert i fasestudier for RA-pasienter, og bivirkningsprofilene var lik de som ble rapportert hos psoriasispasienter . Basert på murine modeller har det også vært bekymring for mulig reaktivering av tuberkulose og andre latente infeksjoner ved bruk av tofacitinib . Selv om ingen tilfeller av tuberkulose ble rapportert hos psoriasispasienter behandlet med tofacitinib, er tilfeller av tuberkulose rapportert i fasestudier for RA-pasienter . Tofacitinib-behandling ble assosiert med doseavhengig reduksjon i gjennomsnittlig nøytrofiltall og hemoglobin. Disse endringene krever imidlertid ikke intervensjon og blodtallene normaliseres i behandlingsperioden . Økninger i gjennomsnittlige lipoproteinkolesterol med lav tetthet, lipoproteinkolesterol med høy tetthet, totalkolesterol, triglyserider og transaminasenivåer ble også observert hos utvalgte pasienter behandlet med tofacitinib . Manifestasjonen av disse serumendringene er uklart, og ytterligere undersøkelser er nødvendig for å avgjøre om noen intervensjon er nødvendig. Pasienter behandlet med ruksolitinib opplevde primært lokaliserte bivirkninger . Dette skyldtes sannsynligvis minimal systemisk absorpsjon basert på gjennomsnittlig serumnivå av legemidler. Punwani et al. også bemerket at pasienter behandlet med ruxolitinib salve hadde færre bivirkninger enn pasienter behandlet med kjøretøyet, kalsipotrien eller betametasonapplikasjoner, som støtter sikkerhetsprofilen til ruxolitinib . Selv om sikkerhetsprofilen til både tofacitinib og ruksolitinib synes lovende ved kortvarig bruk, må resultatene tolkes med forsiktighet, da disse funnene ikke kan bekrefte sikkerheten ved langvarig bruk. Derfor er det nødvendig med ytterligere studier for å bestemme deres langsiktige sikkerhetsprofil. Funn fra studier som undersøker JAK-hemmere i andre immunmedierte sykdommer, kan lede vår forståelse av disse stoffene hos psoriasispasienter.

JAK-hemmere har blitt studert grundig ved andre kroniske inflammatoriske tilstander som RA og UC . Tofacitinib har vært DEN mest omfattende studerte jak-inhibitoren i riket av inflammatoriske sykdommer, spesielt I RA. Det er et effektivt behandlingsalternativ enten som monoterapi eller i kombinasjon med metotreksat hos pasienter med moderat TIL alvorlig RA . Av spesiell interesse oppnådde tofacitinib signifikant klinisk respons hos pasienter som var refraktære overfor behandlinger som metotreksat monoterapi, sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARDs) eller TNF-hemmere i kliniske fase II-og fase III-studier . I en 12-måneders fase III-studie, van Vollenhoven et al. rapportert behandling av 717 RA pasienter på stabile doser av metotreksat og som fikk tofacitinib 5 mg b.i.d., tofacitinib 10 mg b.i.d., adalimumab 40 mg en gang annenhver uke, eller placebo . Forfatterne fant at den kliniske responsraten var bedre enn placebo (28,3%) hos pasienter som fikk tofacitinib 5 mg (51,5%), 10 mg (52,6%) og adalimumab (47,2%; for alle sammenligninger), noe som indikerer at tofacitinib ikke bare gir klinisk signifikant forbedring I RA-symptomer, men også oppnår en numerisk lignende responsrate som adalimumab . Tofacitinib blir studert i kliniske studier for behandling av psoriasisartritt, ankyloserende spondylitt, atopisk dermatitt og keratokonjunktivitt sicca. Kliniske studier på ruxolitinib hos pasienter med RA og alvorlig alopecia areata pågår. Klinisk erfaring med disse terapeutiske alternativene i inflammatoriske sykdommer som RA og UC har veiledet veien for deres potensielle bruk som agenter for psoriasis.

8. Konklusjoner

JAK-hemmere er nye, lovende terapier i psoriasis, og de har forskjellige sikkerhetsprofiler fra eksisterende tradisjonelle orale systemiske medisiner eller biologiske medisiner. Av de jak-hemmere som er studert for psoriasis, har tofacitinib blitt mest grundig studert, og fase III studieresultater (NCT01241591) som sammenligner tofacitinib med etanercept er under behandling . Ruxolitinib, ASP015 K OG LY3009104 er blant DE ANDRE jak-hemmere som studeres for klinisk bruk. SAMLET SETT representerer jak-hemmere en ny klasse effektive behandlinger for å redusere sykdoms alvorlighetsgrad og forbedre livskvaliteten blant psoriasispasienter.

Forkortelser

Interessekonflikt

April W. Armstrong fungerer som etterforsker og / eller konsulent For AbbVie, Lilly, Janssen, Amgen, Merck og Pfizer. Leeyen Hsu har ingen reell eller oppfattet interessekonflikt.