Kronisk Lymfatisk Leukemi Med Delesjon 17p: Nye Behandlingsalternativer

Kronisk lymfatisk leukemi (CLL) Er den vanligste leukemi hos voksne i Usa, med mer enn 16.000 mennesker forventes å bli diagnostisert MED KLL i 2012. De fleste pasienter med KLL krever ikke behandling ved diagnose. Ulike genetiske / molekylære markører for å hjelpe med prognostisering er etablert og validert og brukes rutinemessig i klinisk praksis. Disse inkluderer Î22-mikroglobulin, cytogenetikk, immunoglobulin variabel tungkjede (IGVH) mutasjonsstatus, Zeta−kjedeassosiert protein 70 (ZAP-70) – uttrykk og CD38-uttrykk. Tilstedeværelsen av delesjon 17p, vurdert enten ved konvensjonell cytogenetikk eller, mer vanlig, ved interfase fluorescerende in situ hybridisering (FISH), er assosiert med de verste kliniske utfallene hos pasienter med KLL. I DAGENS UTGAVE AV ONKOLOGI gir Drs. Stephens og Byrd en omfattende oversikt over problemene knyttet til behandling av pasienter med KLL forbundet med sletting 17p.

Pasienter med delesjon 17p eller TP53 genmutasjon har dårlige resultater med konvensjonelle kjemoimmunbehandlingsregimer som FCR (fludarabin-cyklofosfamid-rituksimab ), delvis på grunn av mangel på villtype p53-funksjon, en viktig vei for å mediere cytotoksisiteten til purinanaloger. I den randomiserte FRONTLINJEN FC (fludarabin-cyklofosfamid) vs fcr tyske studien oppnådde bare 1 av de 22 pasientene med delesjon 17p (5%) i fcr-armen fullstendig remisjon (CR), og median progresjonsfri overlevelse (pfs) i den armen var bare 11,3 måneder. Tilsvarende oppnådde ingen av de 8 pasientene med delesjon 17p I den tyske frontlinjen BR (bendamustin-rituximab) STUDIEN CR, og median PFS var bare 7,9 måneder.

disse resultatene understreker behovet for nye behandlingsstrategier for denne pasientgruppen. En strategi ville være å vurdere «tidlig behandling» for pasienter med sletting 17p, med målet å forsinke sykdomsprogresjon. Denne strategien blir for tiden undersøkt i flere prospektive kliniske studier som bruker behandlingsregimer som FCR, lenalidomid (Revlimid), alemtuzumab (Campath), ofatumumab (Arzerra) og andre. Disse studiene inkluderer pasienter med HØY risiko KLL-en kategori som inkluderer de med delesjon 17p, men som ikke er begrenset til pasienter med delesjon 17p. Inntil resultatene av disse studiene er tilgjengelige, fortsetter dagens standard for omsorg for pasienter med tidlig stadium KLL og delesjon 17p å være våken venter.

som tidligere nevnt er behandling med kjemoimmunbehandling for pasienter MED KLL og delesjon 17p suboptimal. I et forsøk på å forbedre resultatene, har mange stoffer, enten som enkeltmidler eller i kombinasjon, blitt utforsket. Disse inkluderer alemtuzumab, alemtuzumab/høydose kortikosteroider, rituksimab / høydose kortikosteroider, ofatumumab, lenalidomid og mer nylig b-cellereseptor (BCR) – hemmere. Resultater med alemtuzumab som monoklonalt antistoff mot CD52 som monoterapi, har vært lik resultatene som er sett med fcr-regimet. Hillmen et al gjennomførte en randomisert studie av alemtuzumab og klorambucil og rapporterte en MEDIAN PFS på 10,7 måneder i alemtuzumab-armen for pasienter med delesjon 17p (n = 11). Disse resultatene ligner på de i den randomiserte tyske fcr vs FC-studien, hvor median PFS for pasienter med delesjon 17p (n = 22) i fcr-armen var 11,3 måneder. Nylig rapporterte resultater FRA CLL206-studien fra Storbritannia viste at bruk av alemtuzumab med høydose puls metylprednisolon (HDMP) var assosiert med en høy CR-frekvens på 65% for tidligere ubehandlede pasienter (n = 17), men med en MEDIAN PFS på bare 18,3 måneder. I motsetning til alemtuzumab som monoterapi, som har begrenset aktivitet hos pasienter med signifikant adenopati, var kombinasjonen av ALEMTUZUMAB og HDMP i kll206-studien like effektiv hos pasienter med signifikant lymfadenopati som hos pasienter uten dette funnet.

BCR-hemmere viser lovende tidlige resultater hos pasienter med KLL. I en fase ib / II-studie av Bruton tyrosinkinasehemmeren (BTK) ibrutinib ble det sett en responsrate på 65% hos de 20 pasientene med delesjon 17p i residiverende / refraktær kohorten. Dette er en imponerende responsrate for denne gruppen av pasienter, som ellers ville ha en dyster prognose. Estimert 18-måneders PFS var 87,7% for hele populasjonen (420 mg dosekohort), og dette funnet var det samme for alle cytogenetiske risikogrupper. I den eldre ubehandlede pasientgruppen i denne studien hadde 2 av de 31 pasientene delesjon 17p, og begge oppnådde respons. Brown et al rapporterte om kombinasjonen av ibrutinib og bendamustin/rituksimab hos pasienter med residiverende/refraktær KLL. Av de 30 pasientene i denne studien hadde 7 delesjon 17p, og 5 av disse 7 pasientene (71%) responderte, inkludert 1 pasient som oppnådde CR. DET er derfor sannsynlig AT BCR-hemmere snart vil bli en integrert del AV KLL-behandling, inkludert for pasienter med høyrisiko KLL, slik som de med delesjon 17p.

Allogen stamcelletransplantasjon (alloSCT) er fortsatt anbefalt strategi for pasienter med delesjon 17p som oppnår CR. Fordi de fleste pasienter med KLL er eldre enn 60 år på diagnosetidspunktet, brukes vanligvis kondisjoneringsregimer med redusert intensitet. Den foretrukne tilnærmingen var inntil nylig at alle pasienter MED KLL og delesjon 17p skulle ha utført humant leukocyttantigen (HLA) typing og donorsøk initiert ved behandlingsstart, i påvente av alloSCT ved FØRSTE CR. Med den demonstrerte aktiviteten til ibrutinib hos pasienter med delesjon 17p, blir denne strategien imidlertid tvilsom.

det er også kjent at ikke alle pasienter MED KLL og delesjon 17p har dårlige kliniske resultater. Det er tilfeller av pasienter med delesjon 17p overlevende i mer enn 10 år uten behandling. Faktorer assosiert med lengre tid til første behandling hos de med delesjon 17p inkluderer mutert IGVH, Rai stadium 0 sykdom, Î22-mikroglobulin < 2 ganger øvre normalgrense og zap-70 negativitet. Pasienter med KLL og delesjon 17p som oppfyller disse kliniske kriteriene kan ikke ha nytte av aggressive behandlingsstrategier.

vi gratulerer Dr. Byrd og Dr. Stephens for den utmerkede gjennomgangen av kliniske data knyttet til pasienter med delesjon 17p, og vi håper at nyere terapier, som BCR-hemmere, vil forbedre resultatene for disse pasientene betydelig.

Finansiell Avsløring: Dr. O ‘ Brien har mottatt forskningsstøtte fra Pharmacyclics. Dr. Jain har ingen vesentlig økonomisk interesse eller annet forhold til produsentene av noen produkter eller leverandører av noen tjeneste nevnt i denne artikkelen.

1. Gribben JG, O ‘ Brien S. Oppdatering om behandling av kronisk lymfocytisk leukemi. J Clin Oncol. 2011;29:544-50.

2. Jørgensen D, Jørgensen P, jørgensen R, et al. Mutasjonsstatus FOR tp53-genet som prediktor for respons og overlevelse hos pasienter med kronisk lymfatisk leukemi: resultater fra lrf CLL4-studien. J Clin Oncol. 2011;29:2223-9.

3. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Tillegg av rituksimab til fludarabin og cyklofosfamid hos pasienter med kronisk lymfatisk leukemi: en randomisert, åpen fase 3-studie. Lancet. 2010;376:1164-74.

4. Tam CS, O ‘ Brien S, Wierda W, et al. Langtidsresultater av fludarabin -, cyklofosfamid-og rituksimabregimet som initial behandling av kronisk lymfatisk leukemi. Blod. 2008;112:975-80.

5. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustin i kombinasjon med rituksimab for tidligere ubehandlede pasienter med kronisk lymfatisk leukemi: en multisenter fase II studie av den tyske kronisk lymfatisk leukemi studiegruppe. J Clin Oncol. 2012;30:3209-16.

6. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab sammenlignet med klorambucil som førstelinjebehandling ved kronisk lymfatisk leukemi. J Clin Oncol. 2007;25:5616-23.

7. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, et al. Alemtuzumab i kombinasjon med metylprednisolon er et svært effektivt induksjonsregime for pasienter med kronisk lymfocytisk leukemi og sletting AV TP53: endelige resultater Fra National Cancer Research Institute CLL206-studien. J Clin Oncol. 2012;30:1647-55.

8. O ‘ Brien S, Burger JA, Blum KA, et al. BRUTONS tyrosinkinase (BTK)-hemmer PCI-32765 induserer varig respons ved residiverende eller refraktær (r/R) kronisk lymfatisk leukemi / små lymfocytisk lymfom (KLL/SLL): oppfølging av en fase ib/II-studie. American Society Of Hematology Årlige Møte Abstracts. 2011: Abstrakt 983.

9. O ‘ Brien S, Furman R, Coutre S, et al. Bruton tyrosinkinasehemmeren ibrutinib er svært aktiv og tolerabel i residiverende ELLER refraktær og behandling-naã KLL-pasienter, oppdaterte resultater fra en fase ib / II studie. Europeisk Hematologi Møte Årlige Abstracts. 2012: Abstrakt 542.

10. J. j., J. J., J. J., Et al. Bruton tyrosinkinase (BTK) – hemmeren Ibrutinib kombinert med bendamustin og rituksimab er aktiv og tolerabel hos pasienter med residiverende/refraktær KLL, interimresultater fra en fase ib/II-studie. Europeisk Hematologi Møte Årlige Abstracts. 2012: Abstrakt 543.

11. Beste Og, Gardiner AC, Davis ZA, et al. En undergruppe Av Binet stadium A KLL pasienter MED tp53 abnormiteter og muterte ighv gener har stabil sykdom. Leukemi. 2009;23:212-4.

12. Tam CS, Shanafelt TD, Wierda WG, et al. De novo delesjon 17p13. 1 kronisk lymfatisk leukemi viser signifikant klinisk heterogenitet: Md Anderson Og Mayo Clinic erfaring. Blod. 2009;114:957-64.