Membranresistens
Ionisk Grunnlag For Tidlig Afterdepolarizations
platået av handlingspotensialet er en tid med høy membranresistens (dvs. membranledningsevne til alle ioner faller til ganske lave verdier), når det er lite strømstrøm. Følgelig kan små endringer i repolariserende eller depolariserende strømmer ha dyptgripende effekter på aksjonspotensialet varighet og profil. Normalt, i fase 2 og 3, er nettmembranstrømmen utover. Enhver faktor som forbigående skifter nettstrømmen i innadgående retning kan potensielt overvinne og reversere repolarisering og føre Til EADs. Et slikt skifte kan oppstå fra blokkering av den ytre strømmen, båret Av Na + Eller Ca2+ på den tiden, eller forbedring av den indre strømmen, for det meste båret Av K+ på Den tiden.1
EADs har blitt klassifisert som fase 2 (forekommer på platånivå av membranpotensial) og fase 3 (forekommer under fase 3 av repolarisering; Se Fig. 3-4). De ioniske mekanismene i fase 2 og fase 3 EADs og oppslag av aksjonspotensialene de fremkaller, kan variere.1 ved de depolariserte membranspenningene i fase 2 er Na+ – kanaler inaktivert; Derfor Er ICaL – og Na+-Ca2+ – vekslerstrømmen de viktigste strømmene som er potensielt ansvarlige for EADs. Spenning steady state aktivering Og inaktivering Av l-Type Ca2+ kanaler er sigmoidal, med et aktiveringsområde over -40 til + 10 mV (med et halvt aktiveringspotensial nær -15 mV) og et halvt inaktiveringspotensial nær -35 mV. Imidlertid fører en lettelse av inaktivering for spenninger positiv til 0 mV til En U-formet spenningskurve for steady state inaktivering. Overlapping av steady-state spenningsavhengige inaktivering og aktivering relasjoner definerer en» vindu » strøm nær aksjonspotensialet platå, innenfor hvilke overganger fra lukkede og åpne tilstander kan forekomme. Som aksjonspotensialet repolarizes inn i vinduet regionen, ICaL øker og kan potensielt være tilstrekkelig til å reversere repolarisering, og dermed generere EAD upstroke (Fig. 3-7).23
cardiac Na+-Ca2+ exchanger utveksler Tre Na+ ioner for En Ca2+ ion; retningen er avhengig Av Na + og Ca2+ konsentrasjoner på de to sidene av membranen og transmembran potensielle forskjellen. Ved drift i fremovermodus genererer denne veksleren en netto Na+ tilstrømning, og motstår dermed repolarisering. Okningen i vinduet ICaL oker Ytterligere Na + – Ca2 + – veksleren, og dermed muligens lette ead-formasjonen og oke sannsynligheten for ET EAD-utlost handlingspotensial.23
EADs som forekommer sent i repolarisering, utvikles ved membranpotensialer som er mer negative enn -60 mV i atrielle, ventrikulære eller Purkinje-celler som har normale hvilepotensialer. Normalt skifter en netto ytre membranstrøm membranpotensialet gradvis i negativ retning under fase 3 repolarisering av handlingspotensialet. Til tross for færre data har det blitt foreslått at strøm Gjennom Na + – Ca2 + – veksleren og muligens INa kan delta i aktiveringen av fase 3 EADs. Likevel, dette konseptet ble avhørt av en studie som tyder på at fase 2 EADs synes å være ansvarlig for å indusere fase 3 EADs gjennom elektrotoniske interaksjoner og at en stor spenningsgradient relatert til heterogen repolarisering er avgjørende for fase 3 EADs.23,24
oppslaget av handlingspotensialene fremkalt av fase 2 og fase 3 EADs varierer også.1 Fase 2 EAD-utløst aksjonspotensial oppslag er utelukkende formidlet Av Ca2 + strømmer. Selv når disse utløste aksjonspotensialene ikke sprer seg, kan de vesentlig overdrive heterogenitet av tiden for repolarisering av handlingspotensialet (et nøkkelsubstrat for reentry), fordi EADs forekommer lettere i noen regioner (f.eks. Purkinje-fibre, midt i venstre ventrikulær myokardium, høyre ventrikulær utløpskanal epikardium) enn andre (f. eks. venstre ventrikulær epikardium, endokardium). Handlingspotensialer utløst av fase 3 EADs oppstår fra mer negative membranspenninger. Derfor kan oppslaget være forårsaket Av Na + og Ca2+ strømmer og er mer sannsynlig å forplante seg.
under visse forhold, når EN EAD er stor nok, fører reduksjonen i membranpotensialet til en økning i netto innad (depolariserende) strøm, og et andre oppslag eller et handlingspotensial utløses før fullstendig repolarisering av den første. Det utløste handlingspotensialet kan også følges av andre handlingspotensialer, som alle forekommer ved lavt nivå av membranpotensial karakteristisk for platået eller ved høyere nivå av membranpotensial i senere fase 3(Fig. 3-8). Den vedvarende rytmiske aktiviteten kan fortsette i et variabelt antall impulser og avsluttes når repolarisering av det initierende aksjonspotensialet returnerer membranpotensialet til et høyt nivå. Når repolarisering oppstår, reduseres frekvensen av den utløste rytmen fordi frekvensen er avhengig av nivået av membranpotensial. Noen ganger kan repolarisering til det høye nivået av membranpotensial ikke forekomme, og membranpotensialet kan forbli på platånivå eller på et nivå mellom platånivået og hvilepotensialet. Den vedvarende rytmiske aktiviteten kan da fortsette på det reduserte nivået av membranpotensial og antar egenskapene til unormal automatikk. I motsetning til automatiske rytmer, uten initierende handlingspotensial, kan det imidlertid ikke utløses handlingspotensialer.
evnen til de utløste handlingspotensialene til å forplante er relatert til nivået av membranpotensialet der det utløste handlingspotensialet oppstår. Jo mer negativt membranpotensialet er, jo Flere na + kanaler er tilgjengelige for aktivering, jo større tilstrømningen Av Na + inn i cellen under fase 0, og jo høyere ledningshastighet. Ved mer positive membranpotensialer på platået (fase 2) og tidlig i fase 3, Er De Fleste Na+ – kanaler fortsatt inaktiverte, og de utløste handlingspotensialene har sannsynligvis oppslag forårsaket av den indre ICaL. Derfor har de utløste handlingspotensialene sakte oppslag og er mindre i stand til å forplante seg. Økt dispersjon av repolarisering letter evnen til fase 2 EADs til å utløse forplantende ventrikulære responser.24
en grunnleggende tilstand som ligger til grunn for utviklingen Av EADs er aksjonspotensialforlengelse, som er manifestert på overflaten EKG VED qt-forlengelse. Hypokalemi, hypomagnesemi, bradykardi, og narkotika kan disponere for dannelsen Av EADs, alltid i sammenheng med å forlenge handlingspotensialet varighet; narkotika er den vanligste årsaken. Antiarytmika i KLASSE IA og III forlenger virkningspotensialet og QT-intervallet, effekter som er ment å være terapeutiske, men som ofte forårsaker proarytmi. Noncardiac medisiner som noen fenotiaziner, noen nonsedating antihistaminer, og noen antibiotika kan også forlenge aksjonspotensialet varighet og disponere FOR EAD-mediert utløste arytmier, spesielt når det er assosiert hypokalemi, bradykardi, eller begge deler. Redusert ekstracellulær k + konsentrasjon reduserer paradoksalt nok noe membran IK (spesielt IKr) i ventrikulær myocyt. Dette funnet forklarer hvorfor hypokalemi forårsaker handlingspotensial forlengelse og EADs. EAD-mediert utløst aktivitet ligger sannsynligvis til grunn for initiering av den karakteristiske polymorfe VT, torsades de pointes, sett hos pasienter med medfødte og ervervede former for LANG QT-syndrom (Se Kapittel 31). Selv om genesis av ventrikulære arytmier hos disse pasientene er fortsatt uklart, kan merket transmural spredning av repolarisering skape en sårbar vindu for utvikling av reentry. EADs som oppstår fra disse områdene kan ligge til grunn for de for tidlige kompleksene som initierer eller opprettholder takykardien.1 Strukturell hjertesykdom som hjertehypertrofi og svikt kan også forsinke ventrikulær repolarisering-såkalt elektrisk remodeling-og predisponere for arytmier relatert til abnormiteter av repolarisering. Abnormaliteter av repolarisering ved hypertrofi og svikt forstørres ofte ved samtidig medisinering eller elektrolyttforstyrrelser.
EADs er motsatt AV ATP-avhengige k + kanal (IKATP) åpnere (pinacidil, cromakalim, rimakalim og nikorandil), magnesium, alfa-adrenerg blokade, tetrodotoxin, nitrendipin og antiarytmika som forkorter virkningspotensialet (f.eks. lidokain og mexiletin). Alfa-adrenerg stimulering kan forverre EADs.
det ble tradisjonelt antatt at I motsetning Til Pappaer, er EADs ikke avhengig av en økning i intracellulær Ca2+; i stedet er aksjonspotensialforlengelse og reaktivering av depolariserende strømmer grunnleggende for produksjonen. Nyere eksperimentelle bevis foreslo en tidligere verdsatt sammenheng mellom intracellulær Ca2 + lasting og EADs. Cytosoliske Ca2 + – nivåer kan øke når aksjonspotensialene forlenges. Denne situasjonen ser i sin tur ut til a forbedre ICaL (muligens Via Ca2+-calmodulin kinase-aktivering), og dermed ytterligere forlenge aksjonspotensialets varighet samt gi de innadgaende gående EADs. Intracellulær Ca2+ lasting av handlingspotensial forlengelse kan også øke sannsynligheten For DADs. Forholdet mellom intracellulær Ca2+, DADs og EADs kan være en forklaring på følsomheten til hjerter Som Er Ca2+ lastet (f.eks. ved iskemi eller kongestiv hjertesvikt) for å utvikle arytmier, spesielt ved eksponering for handlingspotensialforlengende legemidler.