Metotreksat For Inflammatoriske Tarmsykdommer-Nye Utviklinger

Abstrakt

Metotreksat (MTX) er en etablert terapi for pasienter med steroidavhengig Crohns sykdom (CD). MTX brukes også ofte i kombinasjon med anti-TNF-midler for å undertrykke anti-stoff antistoffdannelse. DET har vært foreslått i det siste AT MTX mangler noen klinisk effekt hos pasienter med ulcerøs kolitt (UC); nyere data er imidlertid i det minste delvis i strid med denne antakelsen. Følgende gjennomgang vil diskutere nyere data for bruk AV MTX I CD, UC og i kombinasjon med anti-TNF-midler.

© 2016 S. Karger AG, Basel

Introduksjon

I 1989, Kozarek et al. var de første til å rapportere en gunstig effekt av intramuskulær metotreksatbehandling (MTX) hos 21 pasienter med refraktær Crohns sykdom (CD) eller ulcerøs kolitt (uc). Det tok ytterligere 6 år å bekrefte DEN kliniske effekten AV MTX som induksjonsregime og ytterligere 13 år som vedlikeholdsbehandling hos PASIENTER med CD. To landemerkeforsøk av Den Nordamerikanske Crohns Studiegruppens Etterforskere publisert i 1995 og 2000 fastslått at 25 mg MTX gitt intramuskulært en gang i uken for induksjon og 15 mg MTX gitt intramuskulært en gang i uken for vedlikehold var mer effektivt enn placebo for å forbedre kliniske symptomer og redusere kravene til prednison . FORTSATT i de siste 20 årene HAR MTX sjelden blitt brukt til behandling AV CD til tross for robust klinisk bevis som illustrert av lave reseptbelagte priser i store forsikringsselskapsdatabaser . DETTE er forbløffende med tanke på AT MTX er en generisk medisin og en av de svært få rimelige legemidler med en bevist klinisk verdi i behandlingen av steroid-avhengige CD. Mulige årsaker til manglende suksess med Å inkorporere MTX i den rutinemessige CD – behandlingsalgoritmen kan være behovet for subkutan (s.c.) eller intramuskulære injeksjoner, den relative høye forekomsten av kvalme (rundt 20%) hvis pasienten ikke behandles med samtidige anti-kvalme medisiner og mangel på ytterligere sikre prospektive studier I CD. MEN NYLIG ER MTX-terapi blitt mer på vogue hos pediatriske pasienter og undersøkes også som en potensiell terapeutisk tilnærming hos pasienter med UC .

MTX – Behandling Hos Pediatriske Og Voksne CD-Pasienter-Nye Data

Siden de første rapportene om økt forekomst av hepatosplenisk lymfom (HDSTCL) ved kombinasjonsbehandling av et tiopurin med et anti-TNF-middel hos unge menn i 2006 har mange pediatriske sentre redusert bruken av azatioprin (AZA) eller 6-merkaptopurin (6-MP) hos pediatriske pasienter . Ifølge en nylig multisenterstudie, siden 2006, oppstod en signifikant trend mot den foretrukne bruken AV MTX som en førstelinje immunmodulator(fig . 1) .

MTX monoterapi hos PEDIATRISKE CD-pasienter har vist seg å være vellykket i å indusere steroidfri remisjon og deretter opprettholde denne remisjonen hos ca .65% av pasientene i løpet av de neste 5 årene. Følgelig er det høyst sannsynlig at et betydelig antall pediatriske pasienter vil gå over til voksne tilbydere i løpet av de neste årene mens de er i remisjon ved LANGTIDSBEHANDLING med METOTREKSAT. I dette scenariet vil det sannsynligvis oppstå spørsmål om langvarig toksisitet, spesielt angående levertoksisitet. For tiden anbefales leverbiopsier kun ved reproducerbare forhøyninger av leverfunksjonstester, men leverfibrose eller cirrhose kan også utvikles i fravær av unormale leververdier . En ikke-invasiv metode for å overvåke pasienter på LANGTIDSBEHANDLING MED METOTREKSAT vil derfor være ønskelig. Muligheter for å overvåke levertoksisitet på en ikke-invasiv måte kan være bruk av forbigående elastografi (Fibroscan) . Det finnes foreløpig ingen longitudinelle studier som evaluerer denne teknologien .

mens nytten AV METOTREKSAT hos voksne det første året har blitt analysert i flere studier, har tilgjengelige kontinuerlige effektdata utover 1 års varighet av behandlingen vært knappe . Hausmann et al. utført en meta-analyse av 4 studier, inkludert 267 CD-pasienter med langtidsoppfølging . I denne analysen blir det klart at den kumulative sannsynligheten for å opprettholde remisjon ved MTX monoterapi reduseres med omtrent 30% over en 3-års tidsperiode (fig. 2), som virker motstridende med de ovennevnte rapporterte resultatene hos pediatriske pasienter. En tilsvarende reduksjon på litt mer enn 40% av vedvarende klinisk nytte fra 63 til 47% og 20% i henholdsvis år 1, 2 og 5 etter behandlingsstart er rapportert i En multisenteranalyse Fra Nederland . Enda høyere tap av responsrater er beskrevet i en mindre studie fra et enkelt senter I England med opphør av klinisk nytte hos 70% av pasientene over en 3-års tidsperiode . Flere faktorer kan påvirke LANGTIDSVIRKNINGEN AV METOTREKSAT i CD, inkludert legemiddeloverholdelse, lavere og ineffektive vedlikeholdsdoser AV METOTREKSAT eller ennå ikke definerte rømningsmekanismer i immunsystemet, noe som fører til ny forekomst av tarmbetennelse til tross for pågående immunsuppressiv behandling.

Nye Data for KOMBINASJONSBEHANDLING MED MTX og Anti-Tnf

AZA/6-MP og MTX synes å være like effektive for å undertrykke antistoffdannelse og bevare høyere infliksimab (IFX) bunnnivåer . Deretter viste Studien Av Biologiske Og Immunmodulerende Naive Pasienter I CD (SONIC) studien en større klinisk effekt av en kombinasjonsmetode AV IFX og AZA sammenlignet MED IFX alene . En viktig faktor for økt effektivitet av en kombinasjonsmetode antas å være en lavere sannsynlighet for anti-IFX-antistoffdannelse og høyere ifx-bunnnivåer. De tilgjengelige data om en klinisk fordel ved kombinasjonsbehandling synes imidlertid ikke å være like overbevisende for andre anti-TNF-midler enn IFX. KOMBINASJONSBEHANDLING MED METOTREKSAT og anti-TNF synes å forlenge den langsiktige effekten av ALLE FDA-godkjente anti-TNF-legemidler hos pasienter med revmatoid artritt . Foreløpig mangler det prospektive eller store retrospektive analyser hos PASIENTER MED IBD som beskriver en økning i kort-eller langtidseffektivitet og holdbarhet av en kombinasjonsbehandling MED AZA / 6-MP eller MTX med en av de humaniserte anti-TNF-antistoffene adalimumab, certolizumab og golimumab . Resultatene fra den nylig publiserte studien ‘The Combination Of Maintenance Methotrexate-Infliximab Trial (COMMIT)’ bidro ikke ytterligere til å belyse det viktige spørsmålet om en mono versus en kombinasjonsmetode i innstillingen av biologisk terapi . COMMIT viste at tillegg AV MTX til IFX fører til en signifikant suppresjon av antistoffdannelse til IFX og høyere SERUM IFX bunnnivåer sammenlignet MED IFX monoterapi. I motsetning TIL SONIC korrelerte disse serologiske resultatene ikke med en forbedring i klinisk utfall i LØPET av 50 ukers VARIGHET AV COMMIT. Årsakene til forskjellene MELLOM COMMIT og SONIC kan bare spekuleres på, men flere faktorer, som kan ha påvirket de divergerende utfallene i begge forsøkene, har blitt foreslått . Disse inkluderer forskjellig sykdomsvarighet før inklusjon i STUDIEN I SONIC versus COMMIT (2,2 vs. 9 år), forskjellige inklusjonskriterier i forhold til tidligere eksponering for immunsuppressiv medisinering og samtidig steroidbehandling og’ dual ‘terapi i SONIC (IFX + AZA) versus ‘triple’ terapi i COMMIT (initial steroid taper + enkelt steroid påføring før HVER IFX infusjon). I motsetning til DE SONISKE funnene, foreslo en nylig studie som undersøkte fordelene ved å fortsette AZA eller 6-MP ved oppstart av anti-TNF-midler (IFX eller adalimumab) ved oppstart av oppstartsterapi en høyere risiko for opportunistiske infeksjoner, men ingen klinisk fordel ved kombinasjonsbehandling . Data fra et stort pediatrisk register viste nylig at hos gutter var den totale holdbarheten av IFX-behandling med SAMTIDIG MTX for ≥6 måneder etter oppstart AV IFX signifikant bedre enn ved samtidig tiopuriner . For tiden er det ingen fast konklusjon med hensyn til spørsmålet ‘ hvilken er den beste kombinasjonsbehandlingen MED IFX MTX eller AZA / 6-MP?’kan trekkes . Kanskje en nylig finansiert pragmatisk studie, som tar sikte på å sammenligne effekten av anti-TNF alene eller i kombinasjon med oral MTX (http://www.pcori.org/research-results/2015/anti-tnf-monotherapy-versus-combination-therapy-low-dose-methotrexate), kan bidra til ytterligere å klargjøre MTXS rolle i sin rolle som anti-TNF tilleggsbehandling. I tillegg må ROLLEN TIL AZA/6-MP eller MTX i kombinasjon med andre godkjente anti-TNF – midler – adalimumab, certolizumab og golimumab-undersøkes ytterligere i kliniske studier. Videre er det fortsatt åpne spørsmål om dose og modalitet av MTX-behandling: har lavere doser (f. eks. 15 mg) samme kliniske effekt som den høyere DOSEN AV MTX i kombinasjonsbehandling? Ved opprettholdelse av remisjon hos PASIENTER med CD synes 15 mg MTX s.c. å være dårligere enn 25 mg, men i kombinasjonsbehandling kan dette være annerledes. Påvirker påføringsmodalitetene effekt og holdbarhet av kombinasjonsbehandling (s.c. vs. oral)? MTX monoterapi er mer effektiv hvis brukt s. c. deretter oralt, men igjen dette kan ikke ha en innvirkning på innstillingen av kombinasjon med anti-TNF . En nylig retrospektiv kartgjennomgang på et tertiært omsorgssenter i USA adresserte begge spørsmålene . Studien inkluderte 88 IBD-pasienter (74% CD, 22% UC, 4% ubestemt kolitt) som fikk anti-TNF-behandling (49% på adalimumab, 40% PÅ IFX og 11% på certolizumab), som også ble behandlet med SAMTIDIG MTX-behandling. Resultatene viste at pasienter på MTX-doser >12,5 mg / uke hadde en høyere sannsynlighet for å forbli i klinisk remisjon enn de på lavere doser, og det var også en trend mot høyere effekt av parenteral versus oral MTX-applikasjon. Resultatene av studien er svært interessante, men det totale antallet inkluderte pasienter er lite, spesielt gitt de flere analysene(3 forskjellige underliggende sykdomstilstander-CD, UC, ubestemt kolitt; 3 forskjellige anti-TNF-regime, forskjellig MTX-dose og applikasjonsregime). Klart mer forskning er nødvendig i denne retningen. Det faktum at doser på 12,5 mg METOTREKSAT per uke kan være for lave til å ha noen signifikant klinisk effekt, støttes imidlertid av enda en retrospektiv analyse av holdbarheten AV IFX-behandling . I denne enkeltsenteranalysen, inkludert pediatriske pasienter, var METOTREKSATDOSER <10 mg/uke ineffektive, siden det ikke ble observert noen forskjell i utfall mellom barn som fikk IFX / MTX kombinasjonsbehandling sammenlignet med DE SOM fikk IFX monoterapi.

MTX I UC-Er Det Terapeutisk Effektivt?

en multisenterstudie regissert Av Oren et al. undersøkt effekten av oral MTX i en dose på 12,5 mg peroralt per uke sammenlignet med placebo hos 67 pasienter med minst moderat aktiv UC tidlig på 1990-tallet. behandlingsvarigheten var 9 måneder; 5-aminosalicylater (5-ASA) og steroider fikk fortsette i løpet av studien etter behandlende leges skjønn, og de primære utfallsmålene var andelen pasienter som gikk inn i første remisjon, tid til å nå den remisjon og vedlikehold av remisjon. Det var ingen signifikante forskjeller mellom gruppene med hensyn til de primære utfallene, månedlig steroidbruk, klinisk Mayo-score eller slimhinnetilheling. Til tross for de positive resultatene av 3 andre svært små prospektive studier, som også hadde betydelige kvalitative svakheter, resultatene Fra Oren et al. førte til konklusjonen at MTX er ineffektiv i behandlingen AV UC . Data fra DEN NYLIG presenterte METEOR-studien (sammenligning AV METOTREKSAT vs. placebo i kortikosteroidavhengig ulcerøs kolitt) antyder imidlertid en signifikant klinisk effekt ved indusering av steroidfri remisjon . Målet med denne studien var undersøkelsen av s. c. anvendt MTX 25 mg / uke som et induksjonsregime over 16 uker. MTX var bedre enn placebo (42,0 vs. 23,5%, p < 0,04), da utprøverne bare analyserte den kliniske effekten unntatt sigmoidoskopi-resultatene (fig. 3). Det primære endepunktet var imidlertid et kombinert endepunkt for klinisk Og endoskopisk Mayo-score med en total score ≤2 og ingen punkt > 1, fullstendig steroidabstinens med et forsert steroid-nedtrapping regime og ikke behov for andre immunsuppressive midler, anti-TNF eller kolektomi ved uke 16. Med tillegg av endoskopiresultatene savnet studien det primære endepunktet (fig. 3). Interessant nok var fraværet av rektal blødning og normalisering av avføring frekvens, begge utfall som normalt betraktes som en surrogatmarkør for mukosal helbredelse, signifikant bedre hos pasienter på MTX enn de på placebo (fig. 4) . Samlet sett var studien mest sannsynlig underpowered siden etterforskerne hadde antatt at MTX ville ha en 45% sannsynlighet for steroidfri remisjon, noe som er bedre enn noen tilgjengelige medisiner for behandling av UC. ANDRE begrensninger I METEORDESIGNET omfatter inklusjon av pasienter med klinisk og / eller endoskopisk inaktiv sykdom (men er steroidavhengige) og fravær av sentral avlesning av endoskopiskorene. For å sette METEOR-resultatene i perspektiv, sammenlignet den randomiserte prospektive studien AZA med IFX monoterapi og IFX/AZA kombinasjonsterapi (SUKSESSSTUDIE) et lignende sluttpunkt SOM METEOR og viste steroidfri remisjon for henholdsvis 24, 22 og 40% av pasientene . POPULASJONEN I SUKSESSSTUDIEN var signifikant forskjellig fra METEOR siden bare pasienter med anti-TNF og aza naï eller pasienter som hadde stoppet AZA i minst 3 måneder før studien ble inkludert.

For tiden analyserer EN annen studie, som er sponset Av National Institute Of Health og utført Av Crohns and Colitis Foundation Of America – Clinical Research Alliance, effekten AV MTX for å opprettholde steroidfri remisjon og pågår for tiden (randomisert, dobbeltblind, prospektiv prøve som undersøker effekten AV MTX ved induksjon og vedlikehold av steroidfri remisjon i ulcerøs kolitt (Metotreksatrespons Ved Behandling AV UC – MERIT-UC); ClinicalTrials.gov, NCT01393405). Denne studien følger en tilbaketrekningsdesign som ligner på landemerket CD MTX vedlikeholdsstudie Av Feagan et al. . Pasienter som har sviktet minst en TIDLIGERE UC-behandling (5-ASA, aza/6-MP, anti-tnf eller vedolizumab og/eller er steroidavhengige) behandles med ÅPEN METOTREKSAT 25 mg s. c. per uke med samtidig steroidtap (fig. 5). Steroidet taper må være ferdig i uke 12. Hvis pasientene responderer eller er i remisjon ved uke 16, blir de randomisert til placebo eller fortsettelse AV MTX-behandling i ytterligere 32 uker. Interims-resultater er tilgjengelige for de første 96 pasientene som har fullført 16-ukene. Tretti prosent av pasientene på ÅPEN METOTREKSAT var i klinisk remisjon definert ved en klinisk mayo-score ≤2, og 50% av alle pasientene som startet PÅ METOTREKSAT var i klinisk respons definert som reduksjon i klinisk Mayo-score på ≥2 poeng og minst 25% reduksjon fra baseline Mayo-score. MERIT-UC-studien pågår fortsatt, og de endelige resultatene fra den placebokontrollerte vedlikeholdsfasen forventes innen 2017.

Sammendrag

MTX blir det foretrukne immunsuppressive middelet ved BEHANDLING av pediatrisk CD, enten som mono eller i kombinasjonsbehandling med biologiske legemidler. Den langsiktige effekten hos pediatriske og voksne pasienter synes å være sammenlignbar MED AZA / 6-MP-behandling. VED kombinasjonsbehandling med anti-TNF-midler har MTX lignende evne SOM AZA/6-MP til å undertrykke IFX-antistoffdannelse og øke ifx-bunnnivået. Nåværende bevis tyder på AT METOTREKSAT skal administreres minst i en dose ≥12,5 mg ukentlig for å forbedre effekten av anti-TNF-behandling. Fordelene VED MTX ved å indusere og opprettholde steroidfri remisjon hos pasienter med aktiv UC er fortsatt uløste. DE nylig publiserte resultatene FRA METEOR-studien savnet det primære kombinerte endepunktet for steroidfri klinisk og endoskopisk remisjon. EN signifikant klinisk effekt av MTX sammenlignet med placebo, som ikke ble matchet av en signifikant forbedring av slimhinnebetennelse, tyder imidlertid på at studien mest sannsynlig var underpowered. DERMED KLARTE METEOR til slutt ikke å bevise eller motbevise DEN terapeutiske effekten AV MTX i UC. Forhåpentligvis vil RESULTATENE AV MERIT-UC endelig kunne løse den pågående debatten om EFFEKTEN AV MTX hos pasienter med aktiv UC.

Bekreftelser

dette arbeidet støttes Av National Institutes Of Health grant 1u01-DK092239-01.

Avsløringserklæring

Ingen avsløringer.

Forfatter Kontakter

Artikkel – / Publikasjonsdetaljer

Copyright / Drug Dosering / Ansvarsfraskrivelse

Copyright: alle rettigheter reservert. Ingen deler av denne publikasjonen kan oversettes til andre språk, reproduseres eller benyttes i noen form eller på noen måte, elektronisk eller mekanisk, inkludert fotokopiering, opptak, mikrokopiering eller ved informasjonslagrings-og gjenfinningssystem, uten skriftlig tillatelse fra utgiveren.
Narkotika Dosering: Forfatterne og utgiveren har gjort sitt ytterste for å sikre at legemiddelvalg og dosering som er angitt i denne teksten, er i samsvar med gjeldende anbefalinger og praksis ved publisering. Men i lys av pågående forskning, endringer i offentlige forskrifter og den konstante strømmen av informasjon knyttet til medisinering og narkotikareaksjoner, blir leseren oppfordret til å sjekke pakningsvedlegget for hvert legemiddel for eventuelle endringer i indikasjoner og dosering og for ekstra advarsler og forholdsregler. Dette er spesielt viktig når det anbefalte stoffet er et nytt og / eller sjeldent ansatt stoff.
Ansvarsfraskrivelse: uttalelsene, meningene og dataene i denne publikasjonen er utelukkende de av de enkelte forfattere og bidragsytere og ikke av utgivere og redaktører. Utseendet på annonser eller / og produktreferanser i publikasjonen er ikke en garanti, godkjenning eller godkjenning av produktene eller tjenestene som annonseres eller deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhet. Utgiveren og redaktøren(e) fraskriver seg ansvar for eventuelle skader på personer eller eiendom som følge av ideer, metoder, instruksjoner eller produkter som er nevnt i innholdet eller annonsene.