Monoterapi
Nye Tilnærminger Til Behandling Av Tilbakevendende Sykdom
Monoterapi Med antiandrogener, enten steroide eller ikke-steroide, gir et alternativ til kirurgisk eller medisinsk kastrering. Ikke-steroide midler flutamid og bikalutamid binder SEG TIL AR og blokkerer de cellulære effektene av sirkulerende testosteron og DHT på celleproliferasjon. Avbrudd av androgen-negative tilbakemeldinger systemet resulterer i refleks økninger i serum lh, testosteron og DHT nivåer. Tidligere studier med antiandrogener antydet at disse midlene delvis bevare erektil funksjon. Data tyder imidlertid på at bare 20% av alle behandlede menn opprettholder morgen ereksjoner og seksuell aktivitet med antiandrogenbehandling. Når bare menn som er i stand til seksuell funksjon før behandling vurderes, rapporterte 18% en reduksjon i seksuell funksjonskår på bikalutamid og 37% etter kastrering.236 Bivirkninger forekommer hos 4% til 10% av pasientene og inkluderer hetetokter, gynekomasti, hepatotoksisitet, ikke-spesifikke oftalmologiske endringer og diare (spesielt for flutamid).236 Bentetthet forbedres hos menn som får bikalutamid, mest sannsynlig sekundært til 146% økning i østradiol og det faktum at østradiol er den viktigste mediator av bentetthet hos menn.237
Randomiserte studier har sammenlignet antiandrogener som monoterapi med medisinsk eller kirurgisk kastrering. Innledende studier viste at 50 mg bikalutamid ikke er like effektivt som orkiektomi.238 senere studier brukte 150 mg bikalutamid og sammenlignet medisinsk eller kirurgisk kastrering med 150 mg bikalutamid hos pasienter med lokalavansert (t1-4, N+, MO) og metastatisk sykdom.239 Bikalutamid tilsvarte medisinsk eller kirurgisk kastrering for lokalavansert, men ikke metastatisk sykdom.236 Samlede modne data fra disse studiene antyder ingen overlevelsesforskjell mellom bikalutamid (150 mg daglig) og kirurgisk kastrering. Andre tilgjengelige data tyder på at bikalutamid ikke er like effektivt som kastrering.238 Metaanalyser av studier med 2717 pasienter som sammenlignet monoterapi med ulike antiandrogener antydet at hazard ratio for tilbakefall var større med antiandrogen monoterapi enn med medisinsk eller kirurgisk kastrering, men statistisk signifikans ble nådd, men ikke nådd (HR 1,22, 95% KI 0,99 til 1,50).240 selv om antiandrogen monoterapi ikke virker så effektiv som kastrering, kan noen menn velge denne terapien fremfor overvåking.239 ASCO-retningslinjene inkluderer et alternativ for diskusjon av monoterapi med et ikke-steroid antiandrogen som et alternativ til kirurgisk kastrering Eller GnRH-A. denne anbefalingen var basert på data som indikerer mindre toksisitet med hensyn til libido og fysisk kapasitet, men dårligere tid til sykdomsprogresjon sammenlignet med LH-rh-agonister.227
Nyere fremskritt i utviklingen av antiandrogen har etablert svært potente alternativer til første generasjons legemidler. Disse inkluderer AR-antagonisten enzalutamid. Opprinnelig godkjent AV FDA i 2012 for bruk i postchemoterapi pasienter etter AFFIRM trial, 241 det har i tillegg blitt godkjent for bruk før kjemoterapi i 2014 etter PREVIEW trial. PREVAIL-studien i 2014 møtte både det koprimære endepunktet OS, med en reduksjon på 30% sammenlignet med placebogruppen, og radiografisk PFS, med en reduksjon på 81%.242 i tillegg har flere studier vist at enzalutamid er et mye mer potent og effektivt antiandrogen sammenlignet med førstegenerasjonshemmere (som flutamid, nilutamid og bikalutamid). Det har også vært bevis på at enzalutamid i motsetning til tidligere legemidler ikke viser tegn på hepatoksisitet eller forhøyede leverenzymer, og viser generelt minimale bivirkninger.242
Andre antiandrogener som for tiden utforskes for behandling av metastatisk CRPC inkluderer EPI-506, SOM, i motsetning til andre antiandrogener, binder seg til Det n-terminale AR AF-1-domenet.151 Selv om det er svært vellykket i prekliniske studier, gjenstår det å se hvordan det vil utføre i fase i / II kliniske studier.
Paradoksalt nok har administrasjonen av suprafysiologiske nivåer av testosteron, antagelig delvis ved å gjenopprette følsomheten for antiandrogener, også vist løfte i behandlingen av metastatisk CRPC. En pilotstudie av 16 asymptomatiske CRPC-pasienter med lav til moderat metastatisk prostatakreft behandlet med raske syklusnivåer av høyt (suprafysiologisk) og lavt (nærkastrat serumtestosteronnivå) testosteronkypionat resulterte i reduksjon AV PSA-nivå og radiografisk respons.243 denne strategien ble kalt bipolar androgenterapi (BAT) og viser stort løfte i behandlingen av CRPC-pasienter, selv om større studier er nødvendige for videre evaluering.