Murint Tyfus: En Ukjent Forstads Vektorbåren Sykdom

Abstrakt

Murint tyfus, en akutt febersykdom forårsaket Av Rickettsia typhi, distribueres over hele verden. Hovedsakelig overført av lopper av gnagere, er det forbundet med byer og havner der urbane rotter (Rattus rattus og Rattus norvegicus) er rikelig. I Usa er tilfeller konsentrert i forstadsområder I Texas og California. I motsetning til den klassiske rotte-loppesyklusen er de viktigste infeksjonsreservoarene i disse områdene opossums og katter. Katteloppen, Ctenocephalides felis, har blitt identifisert som hovedvektor. I Texas, murine tyfus tilfeller oppstår i vår og sommer, mens, I California, tilfeller er dokumentert i sommer og høst. De fleste pasienter har feber, og mange har utslett og hodepine. Serologisk testing med indirekte immunfluorescensanalyse er den foretrukne diagnostiske metoden. Doxycyklin er antibiotikumet av valg og har vist seg å forkorte sykdomsforløpet.

i løpet av de siste 2 tiårene har alvorlige mygg-og kryssbårne infeksjoner, som Lyme borreliose og West Nile virusinfeksjon, oppstått i forstadsinnstillinger over Hele Usa . Fleaborne sykdommer, som epidemi og endemisk (murine) tyfus, som tidligere hadde vært vanlig i høy tetthet urbane menneskelige og gnagerepopulasjoner, har nesten blitt eliminert i Usa . Imidlertid fortsetter murint tyfus å bli dokumentert i forstadsinnstillinger, hvor opossums, katter og deres lopper sameksisterer . Over hele verden har murint tyfus blitt dokumentert i ulike geografiske områder, inkludert Middelhavet, Afrika, Sørøst-Asia og Usa . I Usa mistenker mange klinikere imidlertid ikke en diagnose av murint tyfus på grunn av de begrensede geografiske stedene der det har blitt rapportert—hovedsakelig Texas og California—og på grunn av sin uspesifikke kliniske presentasjon. Murint tyfus kan etterligne en lang liste over alvorlige vektorbårne infeksjoner (f. eks. West Nile virus feber, babesiose, og dengue) og ikke-vektor-assosierte infeksjoner (f. eks tyfoidfeber, invasiv meningokokksykdom, leptospirose, viral og bakteriell meningitt, meslinger ,toksisk sjokk syndrom, sekundær syfilis, Og Kawasaki syndrom). Klinikere står overfor en ekstra utfordring ved at relevante fysiske og historiske funn ofte ikke avsløres under klinisk evaluering; pasienter opplever ikke utslett i nesten 50% av tilfellene, og i mange tilfeller kan de ikke huske en historie om å ha fått et loppebitt . I denne gjennomgangen oppsummerer vi dagens epidemiologi og økologi av murint tyfus i Usa, samt klinisk presentasjon, diagnostiske hensyn, behandlinger og folkehelseforebyggende strategier.

Etiologi

Rickettsia typhi er det etiologiske middel av murint tyfus, som ofte refereres til som » endemisk tyfus «eller» fleaborne tyfus.»De patogene medlemmene Av Rickettsia-artene er kategorisert i spotted fever group (SFG) eller tyfus group (TG), hvorav r. typhi er medlem. Som andre rickettsiae er R. typhi en liten (0,4×1,3 µ), gram-negativ, obligat, intracellulær bakterie som avhenger av hematofagøse leddyr (f.eks. lopper og flått) og pattedyr for å opprettholde livssyklusen. R. typhi multipliserer i epitelceller i loppens midgut og kastes i avføringen, som deponeres mens loppen spiser . Mennesker og andre pattedyr får bakteriene hovedsakelig når loppebittene og avføringen blir inokulert i biteområdet . Bakteriene infiserer også loppens reproduktive organer, noe som muliggjør overføring av infeksjonen transovarielt .

en ny rickettsial agent, r. felis, har blitt oppdaget i kattlopper (Ctenocephalides felis) og opossums (Didelphis marsupialis) i de sørlige regionene I California og Texas. Agenten har blitt identifisert som årsak til tyfuslignende sykdom hos pasienter Fra Usa (Texas), Mexico, Frankrike og Brasil . R. felis deler antigene og genetiske komponenter av BÅDE tg og SFG rickettsiae. Selv om DET har blitt plassert genetisk nærmere arter I SFG, har molekylære studier funnet At r. felis og r. typhi hos mennesker er uutslettelige serologisk . Differensiering mellom de 2 artene krever analyse VED PCR .

Økologi Og Epidemiologi

utenfor Usa er menneskelige tilfeller konsentrert i tropiske og subtropiske kystområder-og spesielt i urbane miljøer—hvor høye populasjoner av rotter ofte finnes . Den typiske syklusen Av R. typhi omfatter tak-og norge rotter (Rattus rattus og rattus norvegicus, henholdsvis) og rotte loppe (Xenopsylla cheopis). Rottereservoaret fungerer ikke bare som vert for loppevektoren, men gjør også rickettsiae tilgjengelig i blodet for lopper, som overfører rickettsiae tilbake til en rottevert under påfølgende mating . Rotteloppen biter ikke rutinemessig mennesker, men vil gjøre det i fravær av deres normale verter . Denne rotte-loppe-rotte syklusen forblir den viktigste smitteveien over hele verden, spesielt I Fjernøsten og Middelhavet .

Felt-og epidemiologiske undersøkelser utført I Nueces County / Corpus Christi-området i sør-Texas og Los Angeles County I Sør-California har ført til en revurdering av den klassiske urbane syklusen. I disse regionene opprettholder innenlandske katter, opossums og kattlopper forstadens livssyklus Av r. typhi og r. felis . I forstad foten Av Los Angeles County, Sorvillo et al. dokumentert en høy andel av r. typhi-seropositive katter (90%) og opossums (42%) i nærheten av humane murine tyfus tilfeller, mens r. typhi-seropositive rotter ble sjelden påvist (2.8%), og rotte lopper ble ikke funnet. Videre var gjennomsnittlig antall kattelopper funnet på opossums betydelig høyere enn det som ble funnet på rotter (l. Krueger, personlig kommunikasjon) . Boostrom et al. gitt ytterligere data om denne syklusen fra sør-Texas, hvor 58% av berørte mennesker rapportert i 1998 bodde innenfor 0.259 km2 Av r. typhi-seropositive opossums.

den allestedsnærværende opossum og kattloppen er spesielt effektive for å opprettholde og overføre murint tyfus. Opossums er peridomestic dyr som har liten naturlig frykt for mennesker og distribueres i > 40 stater . Hvis rikelig med matforsyninger og tilstrekkelig harborage er tilgjengelig, kan høye populasjoner av opossum blomstre, fremme kontakt med husdyr og overføring av lopper . Vedvarende befolkningsvekst fremmes videre som følge av mangel på rutinemessig opossumkontroll i de fleste lokale dyre-og skadedyrsbekjempelsesprogrammer. Katten loppe er utbredt over hele verden og er en vilkårlige mater. Det parasitterer ofte katter, hunder, opossums og mange dyr av tilsvarende størrelse, men det vil lett bytte til forskjellige verter og vil lett bite mennesker .

Studier av tilstedeværelsen Av R. felis i forstads syklusen har funnet ut at arten smitter både katt loppe og opossum populasjoner i høyere proporsjoner Enn r. typhi. Kattlopper fra opossums fanget nær berørte mennesker i sør-Texas hadde en infeksjonsrate, som oppdaget AV PCR, på 3, 8% For r. felis, men bare 0, 8% for r. typhi . En ekstra seroprevalensstudie av opossums samplet I Corpus Christi viste at 22% var infisert Med r. felis og at 8% var infisert med r. typhi . Selv Om både r. typhi – Og R. felis-infiserte kattlopper har blitt funnet på opossums, kattlopper samlet i naturen har aldri blitt funnet å være samtidig smittet . Dobbel infeksjon i opossums, derimot, kan ikke utelukkes, fordi antistoffer mot begge infeksjonene ble dokumentert .

fra den første identifikasjonen I Usa i 1913 til midten av 1940-tallet ble >5000 tilfeller av murint tyfus rapportert årlig, hovedsakelig i de sørøstlige statene og California. En aggressiv kampanje initiert AV US Public Health Service i 1945 for å kontrollere rotter og deres lopper reduserte effektivt tyfusrapporter til < 100 tilfeller per år ved slutten av 1980-tallet . Siden 1980 har saksrapporter gått tilbake til de sørlige områdene I Texas og California hvor opossum opprettholder livssyklusen . Hawaii opplevde imidlertid et utbrudd av murint tyfus 47 tilfeller i 2002 over 5 øyer, Med Maui som står for 74% av tilfellene. Murint tyfus er endemisk på øyene Maui, Kauai og Oahu . Selv om dyrereservoaret I Hawaii ikke er endelig identifisert, er gnagerflåten syklusen mistenkt. R. rattus og r. norvegicus rotter fanget fra hjemmene til pasienter i en 1998 utbrudd av murine tyfus På Kauai testet positivt For r. typhi. Serologiske studier av flere potensielle reservoarer I Hawaii har vist tyfus gruppe-positive Polynesiske rotter (Rattus exulans) og husmus (Mus musculus) .

siden 1950 har murint tyfus i California vært begrenset til noen få sørlige fylker, Med Los Angeles County som står for 42%-90% av tilfellene i staten (3-21 tilfeller årlig) . Reflekterer skiftet i overføring syklus, tyfus begynte å forsvinne fra sentrum Av Los Angeles og dukke opp i tilstøtende foten, et forstadsområde med betydelig vegetasjon. I 2006 ble det identifisert et utbrudd av 21 tilfeller av murint tyfus i områder vest og sør For Los Angeles County hvor tyfus vanligvis ikke er funnet. Serologiske studier indikerte at forstads syklusen også driver denne nye epidemien (l. Krueger, personlig kommunikasjon). Faktorene som driver denne østover og sørlige fremveksten av tilfeller er ikke helt forstått; noen folkehelsespesialister har spekulert i at opossum rescue societies ‘ flyttingsprogrammer og bevegelse av feralkattkolonier kan bidra (L. Krueger, personlig kommunikasjon). Hvorvidt denne nye klyngen av tilfeller representerer en utvidelse av endemicitetsområdet eller fremveksten av et separat og tydelig fokus, gjenstår å se.

Pålitelige landsdekkende saksantall er ikke kjent, fordi murint tyfus ikke er nasjonalt rapporterbart; imidlertid er murint tyfus rapporterbart i Noen stater, inkludert California, Texas og Hawaii (Jw Krebs, personlig kommunikasjon) . I California har 3-21 tilfeller av murint tyfus blitt rapportert årlig de siste 13 årene . Til sammenligning Har Texas rapportert 9-72 tilfeller årlig, Og Hawaii har rapportert 5-6 tilfeller årlig . Stat-til-stat sammenligninger, derimot, er vanskelig å tolke som følge av mangel på en standard case definisjon.

Overføring av murint tyfus korrelerer nærmere populasjonen av passende loppevektorer enn det gjør med reservoarer. Lopper forplanter seg mest vellykket i varme, tørre miljøer. Dermed følger murint tyfus ofte en sesongmessig fordeling. I områder av verden påvirket av den klassiske rotte-loppe-rotte syklusen, har de fleste tilfeller blitt dokumentert på sensommeren og tidlig høst, når x. cheopis lopper er mest tallrike . Hawaii, spesielt Maui Og Kauai, har ingen sesong distribusjon; dette er muligens på grunn av vedlikehold av smittsomme loppe avføring i støv og unike helårs matforsyninger . Men I Texas, hvor forstads syklusen råder, tilfeller er mest utbredt fra April til juni, mens de fleste tilfeller I California er rapportert hele sommeren og høsten .

Klinisk Presentasjon Og Diagnose

den kliniske presentasjonen av murint tyfus er beskrevet i kliniske serier som involverer pasienter Fra Usa (Texas), Hellas, Spania og Thailand . Selv om disse studiene stammer fra varierte geografiske steder, tillater bruk av standardiserte serologiske diagnostiske testmetoder, for eksempel den direkte immunfluorescensanalysen og den indirekte immunfluorescensanalysen (ifa), at de globalt beskriver presentasjonen av murint tyfus og respons på antimikrobiell terapi.

Tabell 1 oppsummerer vanlige og mindre vanlige tegn og symptomer assosiert med murint tyfus. Etter en inkubasjonsperiode på 7-14 dager er de vanligste symptomene feber, som kan vare 3-7 dager, hodepine, utslett og artralgi (tabell 1). Tre casestudier rapporterte at feber av ukjent opprinnelse var den hyppigste innrømmelsesdiagnosen hos pasienter, inkludert barn, som til slutt fikk en diagnose av murint tyfus . Selv om utslett er et vanlig kjennetegn ved ricketsial sykdomsdiagnose, er dets tilstedeværelse hos pasienter med murint tyfus variabel og kan variere fra så få som 20% av pasientene til så mange som 80% . Utslett forbundet med murint tyfus er beskrevet som ikke-pruritisk, makulært eller makulopapulært; starter på stammen og sprer seg perifert, sparer palmer og såler; varer 1-4 dager; og forekommer i gjennomsnitt ∼1 uke etter feberutbruddet . Loppebitt er av og til funnet under undersøkelsen og ble rapportert i 13,6% av tilfellene i En studie Fra Kanariøyene, Spania, og i 39% av tilfellene i En studie Fra Texas .

dødeligheten for murint tyfus er lav ved bruk av passende antibiotika (1%), og det ble notert å være 4% uten bruk av antibiotika. I de fleste tilfeller vil det presentere som en akutt, selvbegrensende sykdom uten komplikasjoner . Risikoen for klinisk alvorlighetsgrad kan øke med mannlig kjønn, Afrikansk opprinnelse, glukose 6-fosfat dehydrogenasemangel, eldre alder, forsinket diagnose, lever-og nyresvikt, cns-abnormiteter og lungesvikt . Alvorlige komplikasjoner har imidlertid vært forbundet med akutt infeksjon. Diagnosen av kultur-negativ endokarditt på Grunn Av r. typhi er basert på resultatene av en fysisk undersøkelse, ekkokardiografisk undersøkelse og serielle serologiske tester . Miltruptur er dokumentert hos både voksne og barn med vedvarende feber og magesmerter . Miltruptur er diagnostisert av abdominal CT ELLER MR. CNS-komplikasjoner har forekommet fra 10 dager til 3 uker etter oppstart av febersykdom, med pasienter som har hodepine, feber og stiv nakke . Mer alvorlige nevrologiske tegn, som papilledema og fokale nevrologiske underskudd (f. eks. hemiparese eller ansiktsnerveparese), har også blitt dokumentert . Funnene i ANALYSEN av CSF-prøver er i samsvar med «aseptisk meningitt», MED WBC-tall på 10-640 celler/mm3 og en overvekt av mononukleære celler, et normalt glukosenivå og normalt til forhøyet totalt proteinnivå . Serologiske studier av CSF-prøver fra pasienter viste sterkt positive R. typhi IgM-titere .

de hyppigst beskrevne laboratorieavvikene forbundet med murint tyfus inkluderer anemi (18% -75% av tilfellene), redusert WBC-tall (18% -40%), forhøyet WBC-tall (1% -29%), forhøyet erytrocytsedimenteringshastighet (59% -89%) og trombocytopeni (19% -48%). Forhøyede aminotransferasenivåer (3-5 ganger det normale nivået) er notert i 38% -90% av tilfellene, og hypoalbumemi er notert i 46% -89% .

Laboratoriediagnose

selv om de fleste rickettsiale infeksjoner diagnostiseres ved hjelp av serologiske metoder, med IFA notert som «gullstandarden», er disse testene sjelden diagnostiske når blodprøver samles ved symptomstart. En rekonvalesentfaseprøve er vanligvis nødvendig for å bekrefte diagnosen . I En stor serie Fra Texas var diagnostiske IFA-titere tilstede i 50% av tilfellene ved slutten av den første uken av sykdom og i nesten alle tilfeller innen 15 dager etter utbruddet . En ⩾4 ganger økning i titer mellom akutt-og rekonvalesentfaseprøver anses å være diagnostisk.

IFA inneholder alle rickettsial varme-labile proteinantigener og gruppen lipopolysaccharide antigen som gir gruppe-reaktive serologiske testresultater. EIA bruker antigener belagt på mikrotiterbrønner eller immobilisert på nitrocellulose. Dot EIA-sett har en følsomhet på 88% og en spesifisitet på 91% , sammenlignet med en ifa-titer på >1:64 for diagnose av murint tyfus. I mange år ble agglutinering AV ox-19 og OX-2 stammer Av Proteus vulgaris og AV Ox-K Av Proteus mirabilis, ofte referert Til Som Weil Felix-tester, brukt til diagnose av rickettsial infeksjon. Weil Felix-tester har dårlig spesifisitet, sammenlignet med ifa-og EIA-analysene, som bør være de valgte diagnostiske metodene . Andre tilgjengelige serologiske analyser inkluderer indirekte immunoperoksidaseanalyse, lateksagglutinering, line blot og Vestlig immunoblot.

Isolering av rickettsiae fra blodkulturer er sjelden vellykket og er vanligvis preformed i spesialiserte forskningslaboratorier. Ved forsøk skal blodprøver samles i et sterilt heparinholdig hetteglass før administrering av antimikrobielle midler som er aktive mot rickettsiae (Se Walker et al. for detaljer).

PCR har blitt brukt til å forsterke BÅDE SFG og TG. Diagnosen ER STILT VED PCR ved bruk av perifert blod, buffy coat og plasmaprøver og av og til med ferske, frosne eller parafininnebygde vevsprøver eller med leddyrvektorer ervervet under økologisk overvåking (dvs .kattelopper).

Behandling

Antimikrobiell testing utføres ikke rutinemessig på rickettsiae. Som med andre rickettsial sykdommer, den foretrukne antibiotika er en tetracyklin-spesielt, doksycyklin for barn og ikke-gravide kvinner . Kliniske serier Fra Hellas og Usa har funnet ut at doxycyklin resulterte i en gjennomsnittlig varighet av febersykdom på 3 dager . Kloramfenikol har også vist seg å være effektiv og kan være en alternativ behandling hos gravide kvinner som er i første og andre trimester . Kinoloner, som ciprofloxacin eller ofloxacin, kan også være effektive alternativer. In vitro-studier Fra Sverige og En Studie Fra Spania viste at kinoloner var effektiv behandling, men at varigheten av febersykdom var lengre enn det som ble opplevd med doksycyklinbehandling ; men i 1 saksrapport hadde en reisende som kom tilbake Fra Thailand et dårlig svar på ciprofloxacin . Den nåværende anbefalingen for behandling av mistenkt murint tyfus hos voksne er doksycyklin (100 mg oralt eller intravenøst to ganger daglig ved alvorlig infeksjon), fortsatt i 3 dager etter at symptomene har gått tilbake . Doksycyklin anses å være trygt for behandling av barn i alderen <9 år som har mistanke om rickettsial infeksjon, fordi kurset er vanligvis kort (3-7 dager), og dermed begrense risikoen for tannfarging .

Forebygging Og Utfordringer

klinikernes evne til å mistenke og diagnostisere murint tyfus før de mottar resultatene av bekreftende serologiske tester, vil forbli en utfordring, fordi legens bevissthet om denne infeksjonen er begrenset som følge av murint tyfus’ regionale geografiske innstilling og uspesifikk klinisk presentasjon. Imidlertid bør murint tyfus vurderes i differensialdiagnosen hvis en pasient har vedvarende feber av 3-5 dagers varighet uten forklaring, hvis en historie med eksponering for opossum eller katter (i sør-California og Texas) og loppekontakt er sannsynlig, eller hvis det er en historie med reise til tropiske eller semitropiske miljøer der store rottepopulasjoner sannsynligvis vil eksistere. Empirisk behandling med doksycyklin bør startes mens laboratoriebekreftelse av diagnosen er ventet. Alle mistenkte tilfeller av murint tyfus skal straks rapporteres til den lokale helseavdelingen på grunn av potensialet for spredning.

selv om murint tyfus er begrenset til svært spesifikke områder I Usa, er det potensial for tilfeller å oppstå i nye lokaliteter. Vektoren og reservoarkomponentene i både urbane og forstadsvedlikeholdssyklusene er allestedsnærværende, Og r. typhi har blitt påvist i en rekke andre pattedyr .

R. felis rolle som årsak til murint tyfus må avklares. Både historisk og aktuell informasjon om murint tyfus er komplisert av overlappende fordeling Og kryssreaktivitet Av r. typhi med r. felis. Retrospektive studier av tilfeller I Texas har vist at noen pasienter som tidligere ble antatt å være smittet Med r. typhi, faktisk var smittet med r. felis . Denne oppdagelsen, samt den utbredte tilstedeværelsen Av r. felis i dyrelivet (sammenlignet med r. typhi) har introdusert bekymringer om omfanget av sin rolle i menneskelige infeksjoner.

Tyfusinfeksjon kan effektivt forebygges gjennom loppekontrolltiltak på kjæledyr, spesielt tamme katter. Løvverk i gården skal trimmes slik at det ikke gir harborage for gnagere, opossums og stray eller feral katter. Skjermer bør plasseres på vinduer og kryperom for å hindre at dyr kommer inn i huset. Matkilder, for eksempel åpne søppelbokser, falt mat og kjæledyrmat som kan oppmuntre ville dyr til å ta opp bolig rundt hjemmet, bør elimineres.

Takk

Vi takker Esther Tazartes, For hennes redaksjonelle hjelp, Og David Dassey, For hans gjennomtenkte gjennomgang av dette manuskriptet og nyttige forslag.

Potensielle interessekonflikter. R. H. C. og V. N.: ingen konflikter.