Novoseven
CLINICAL PHARMACOLOGY
Pharmacodynamics
NovoSeven (coagulation factor viia (recombinant)) is recombinant Factor VIIa and, when complexed with tissue factor can activate coagulation Factor X to Factor Xa, as well as coagulation Factor IX to Factor IXa. Faktor Xa, i kombinasjon med andre faktorer, omdanner deretter protrombin til trombin, noe som fører til dannelse av en hemostatisk plugg ved å omdanne fibrinogen til fibrin og derved indusere lokal hemostase. Denne prosessen kan også forekomme på overflaten av aktiverte blodplater.
Effekten Av NovoSeven (koagulasjonsfaktor viia (rekombinant)) på koagulasjon hos pasienter med eller uten hemofili er vurdert i forskjellige modellsystemer. I en in vitro-modell av vevsfaktorinitiert blodkoagulasjon (Figur a)2 økte Tilsetningen Av NovoSeven (koagulasjonsfaktor viia (rekombinant)) både hastigheten og nivået av trombingenerering i normalt og hemofili a-blod, med en effekt vist Ved NovoSeven (koagulasjonsfaktor viia (rekombinant) konsentrasjoner så lave som 10 nM. I denne modellen ble friskt humant blod behandlet med mais trypsininhibitor (CTI) for å blokkere kontaktveien til blodkoagulasjon. Vevsfaktor (tf) ble tilsatt for å initiere koagulering ved Tilstedeværelse og fravær Av NovoSeven (koagulasjonsfaktor viia (rekombinant)) for begge blodtyper.
i en separat modell, og i tråd med tidligere rapporter3, viser eskalerende Doser Av NovoSeven (koagulasjonsfaktor viia (rekombinant)) i hemofili plasma en doseavhengig økning i trombingenerering (Figur B). I denne modellen ble blodplaterikt normalt og hemofili plasma justert med autologt plasma til 200 000 blodplater/µ. Koagulasjon ble initiert ved tilsetning av vevsfaktor Og CaCl2. Trombingenerering ble målt i nærvær av et trombinsubstrat og forskjellige tilsatte konsentrasjoner av rFVIIa.
Figur A
Figur B
TF-initiert koagulering av normal og hemofili en blodplate rik plasma i nærvær av rFVIIa.
Farmakokinetikk
Hemofili A Eller B
Medfødt Faktor VII-mangel
den normale Faktor VII – plasmakonsentrasjonen er 0. 5@g / mL. Faktor VII nivåer på 15-25% (0,075-0.125 µ / mL) er vanligvis tilstrekkelig til å oppnå normal hemostase. 5 en person på 70 kg med FVII-mangel (plasmavolum på ca. 3000 mL) vil derfor kreve 3,2-5,4 µ/kg NovoSeven (koagulasjonsfaktor viia (rekombinant)) for å sikre hemostase, forutsatt 100% restitusjon. Siden gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon for NovoSeven (koagulasjonsfaktor viia (rekombinant)) er 20% FOR PASIENTER med FVII-mangel, vil Et Doseområde Med NovoSeven (koagulasjonsfaktor viia (rekombinant)) være nødvendig for å oppnå tilstrekkelige PLASMANIVÅER AV fvii for hemostase.
Kliniske Studier
det er ikke utført direkte sammenligninger Med andre koagulasjonsprodukter, og det kan derfor ikke konkluderes med sammenlignende sikkerhet eller effekt.
Hemofili A Eller B Med Inhibitorer Til Faktor VIII eller Faktor Ix
Åpen Protokollbruk
det største antallet pasienter som fikk NovoSeven (koagulasjonsfaktor viia (rekombinant)) under utprøvingsfasen av produktutviklingen, var i en åpen protokollstudie (Studie a)6,7,8 som begynte inklusjon i 1988, kort tid etter at farmakokinetikkstudien var fullført. Disse pasientene inkluderte personer med hemofili Type a Eller B (med eller uten hemmere), personer med ervervede hemmere For Faktor VIII eller Faktor IX, og noen FÅ PASIENTER med FVII-mangel. De kliniske situasjonene var varierte og inkluderte muskel – / leddblødninger, mukokutane blødninger, kirurgisk profylakse, intracerebrale blødninger og andre nødsituasjoner. Doseplaner ble foreslått Av Novo Nordisk, men de var underlagt utprøverens valg. Kliniske resultater ble ikke rapportert på en standardisert måte. Kliniske data Fra Studie A er derfor problematiske for vurdering av sikkerhet og effekt av produktet ved statistiske metoder.
Dosestudie
en dobbeltblind, randomisert sammenligningsstudie (Studie B)9 med to dosenivåer Av NovoSeven (koagulasjonsfaktor viia (rekombinant)) i behandling av ledd -, muskel-og mukokutane blødninger ble utført hos hemofili a-og b-pasienter med og uten hemmere. Pasientene fikk NovoSeven (koagulasjonsfaktor viia (rekombinant)) så snart de kunne evalueres i behandlingssentrene (4 til 18 timer etter blødning). Trettifem pasienter ble behandlet med dosen på 35 µ/kg (59 episoder med ledd, 15 muskler og 5 episoder med mukokutan blødning) og 43 pasienter ble behandlet med dosen på 70inois/kg (85 episoder med blødning i ledd og 14 muskler). Doseringen skulle gjentas med 2,5 timers mellomrom, men varierte opp til fire timer for noen pasienter. Effekten ble vurdert til 12 ± 2 timer eller ved behandlingsslutt, avhengig av hva som skjedde først. Basert på en subjektiv vurdering fra utprøveren var de respektive effektratene for gruppene på 35 og 70 µ/kg: utmerkede 59% og 60%, effektive 12% og 11%, og delvis effektive 17% og 20%. Gjennomsnittlig antall injeksjoner som kreves for å oppnå hemostase var henholdsvis 2,8 og 3,2 for gruppene 35 og 70 µ/kg.
en pasient i gruppen med 35 µ/kg og tre i gruppen med 70 hryvnias/kg opplevde alvorlige bivirkninger som ikke ble vurdert å være relatert Til NovoSeven (koagulasjonsfaktor viia (rekombinant)) . To urelaterte dødsfall skjedde; en pasient døde av AIDS og den andre av intrakraniell blødning sekundært til traumer.
Kirurgistudier
To kliniske studier (Studier C og D) ble utført for å evaluere sikkerhet og effekt av rFVIIa-administrasjon under og etter kirurgi hos hemofili a-eller b-pasienter med inhibitorer.
Studie C var en randomisert, dobbeltblind, parallellgruppe klinisk studie (29 pasienter med hemofili A Eller B og hemmere eller ervervede hemmere TIL FVIII / FIX, som gjennomgikk større eller mindre kirurgiske prosedyrer). 10 Pasienter fikk intravenøs bolus rFVIIa (enten 35 hryvnias/kg, N=15; eller 90 hryvnias/kg, N=14) før kirurgi, intraoperativt etter behov, deretter hver 2. time i de neste 48 timene som begynte ved lukking av såret. Ytterligere doser ble administrert hver 2. til 6. time opp til ytterligere 3 dager for å opprettholde hemostase. Etter maksimalt 5 dager med dobbeltblind behandling, kan behandlingen fortsette på åpen måte om nødvendig (90 µ / kg rFVIIa hver 2. -6. time). Effekten ble vurdert i løpet av den intraoperative perioden og postoperativt fra tidspunktet for sårlukking (Time 0) til og Med dag 5.
når effektvurderinger på hvert tidspunkt ble tabulert etter en siste value carried forward-tilnærming (pasienter som fullførte studien tidlig etter å ha oppnådd effektiv hemostase ble regnet som «effektive»og de som seponerte på grunn av behandlingssvikt eller bivirkninger ble regnet som «ineffektive»på hvert tidspunkt etterpå), ble resultatene ved slutten av den 5-dagers dobbeltblinde behandlingsperioden oppsummert i tabellen nedenfor. Tjuetre pasienter fullførte hele studien (inkludert den åpne perioden etter 5-dagers dobbeltblind periode) med tilfredsstillende hemostase.
Studie C: Dosesammenligning Av Effekt Ved Større Og Mindre Operasjoner-Last Value Carried Forward*
| Antall effektive (E)/ineffektive (I) responser i hver dosegruppe | ||||||||||||
| Større Kirurgi | Mindre Kirurgi | |||||||||||
| 35 µ / kg (n= 5) |
90 µ / kg (n= 6) |
35 µ / kg (n =10) |
90 µ / kg (n= 8) |
Totalt (n =29) |
||||||||
| E | i | E | i | i | i | E | i | i | E | I | ||
| Intraoperativ | 5 | 0 | 6 | 0 | 10 | 0 | 7 | 1 | 28 | 1 | ||
| Post-Op | ||||||||||||
| Time | 0 | 5 | 0 | 6 | 0 | 8 | 2 | 6 | 2 | 25 | 4 | |
| 8 | 4 | 1 | 5 | 1 | 9 | 1 | 7 | 1 | 25 | 4 | ||
| 24 | 4 | 1 | 6 | 0 | 9 | 1 | 6 | 2 | 25 | 4 | ||
| 48 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | ||
| Dag | 3 | 2 | 3 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | |
| 4 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | ||
| 5 | 3 | 2 | 5 | 1 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | ||
| *Pasienter som fullførte studien tidlig etter å ha oppnådd effektiv hemostase ble regnet som effektive ved påfølgende tidspunkter, og pasienter som seponerte på grunn av behandlingssvikt eller bivirkninger ble regnet som ineffektiv på etterfølgende tidspunkter. Kun effektive karakterer ble regnet som vellykket hemostase(karakterer av «delvis effektiv» ble ikke talt). Ti pasienter fullførte studien ved dag 5 fordi deres blødning hadde løst og de ble tømt fra sykehuset. Tre pasienter droppet ut av studien på grunn av ineffektiv behandling og 1 pasient forlot studien på grunn av en bivirkning. | ||||||||||||
E: Antall pasienter hvor rFVIIa-behandling var effektiv; I: Antall pasienter hvor rFVIIa-behandling var ineffektiv
Studie C: Dosering Etter Operasjonskategori
før kirurgi ble det gitt en 90 µ/kg bolusdose av rFVIIa til både bolusgrupper og kontinuerlige infusjonsgrupper. Bolusinjeksjonsgruppen fikk deretter 90 µ / kg rFVIIa ved i. v. bolusinjeksjon hver 2. time under prosedyren og de første 5 dagene, deretter hver 4. time fra dag 6 Til dag 10. Den kontinuerlige infusjonsgruppen fikk 50 µg/kg/t rFVIIa ved i. v. kontinuerlig infusjon de første 5 dagene, og infusjon på 25 µ / kg / t Fra dag 6 Til dag 10. For begge rFVIIa-behandlede grupper var to bolusredningsdoser på 90 µ/kg tillatt i løpet av en 24-timers periode.
behandlingsgruppene med bolusinjeksjon (90 hryvnias/kg) og kontinuerlig infusjon (50 hryvnias/kg/t) viste sammenlignbar effekt ved å oppnå og opprettholde hemostase ved større operasjoner fra sårlukking til og Med dag 10. For Den Globale Hemostasebehandlingsevalueringen for total suksess med å oppnå og opprettholde hemostase ved slutten av studieperioden, ble behandlingen vurdert som effektiv hos 9 pasienter (75%) og ineffektiv hos 3 pasienter (25%) for begge behandlingsgruppene.
når effektvurderinger på hvert tidspunkt ble tabulert etter en siste value carried forward-tilnærming (pasienter som fullførte studien tidlig etter å ha oppnådd effektiv hemostase ble regnet som «effektiv» på hvert tidspunkt, og de som seponerte på grunn av behandlingssvikt regnet som» ineffektive » på hvert tidspunkt etterpå), ble resultatene oppsummert i tabellen nedenfor.
Studie D: Effekt Av Bolusdosering vs. Kontinuerlig Infusjon Ved Større Operasjoner – Siste Verdi Videreført*
| Antall effektive (E)/ineffektive (I) responser i hver dosegruppe |
|||||
| Bolusinjeksjon (rFVIIa 90µ / kg) n = 12 |
Kontinuerlig Infusjon (rFVIIa 50µ/kg / time) n =12 |
||||
| E | I | E | I | ||
| Post-Op | |||||
| Time | 0 | 12 | 0 | 12 | 0 |
| 8 | 12 | 0 | 11 | 1 | |
| 24 | 12 | 0 | 10 | 2 | |
| 48 | 10 | 2 | 11 | 1 | |
| 72 | 9 | 3 | 11 | 1 | |
| Dag | 4 | 11 | 1 | 10 | 2 |
| 5 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 6 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 7 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 8 | 10 | 2 | 10 | 2 | |
| 9 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 10 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| *Pasienter som fullførte studien tidlig etter å ha oppnådd hemostase regnet som effektive ved senere tidspunkter, og pasienter som seponerte på grunn av behandlingssvikt, regnet som ineffektive ved påfølgende tidspunkt. Åtte pasienter fullførte studien tidlig fordi deres blødning hadde løst og de ble tømt fra sykehuset. Fire pasienter droppet ut av studien på grunn av ineffektiv behandling og 1 pasient forlot studien på grunn av en hemartrose som ble beskrevet som en bivirkning. | |||||
E: Antall pasienter hvor rFVIIa-behandling var effektiv; I: Antall pasienter hvor rFVIIa-behandling var ineffektiv
Studie D: Dosering Etter Behandlingsgruppe
Medfødt Faktor VII-Mangel
data ble samlet inn Fra publisert litteratur og interne kilder for 70 pasienter med Faktor VII-mangel behandlet Med NovoSeven (koagulasjonsfaktor viia (rekombinant)) for 124 blødningsepisoder, operasjoner eller profylakseregimer. Trettito av disse pasientene ble inkludert I akuttstudier og compassionate use utført Av Novo Nordisk (43 ikke-kirurgiske blødningsepisoder, 26 operasjoner); 35 ble rapportert i den publiserte litteraturen( 20 operasjoner, 10 ikke-kirurgiske blødningsepisoder, 4 tilfeller av keisersnitt eller vaginal fødsel, og 10 tilfeller av langtidsprofylakse og 1 tilfelle av on-demand terapi); og 3 var fra et register opprettholdt Av Hemophilia and Thrombosis Research Society (9 blødningsepisoder, 1 kirurgi). Dosering varierte fra 6-98 µ / kg administrert hver 2. -12. time (unntatt profylakse, hvor doser ble administrert fra 2 ganger daglig opp til 2 ganger i uken). Pasientene ble behandlet med et gjennomsnitt på 1-10 doser. Behandlingen var effektiv (blødningen stoppet eller behandlingen ble vurdert som effektiv av legen) i 93% av episodene (90% for studiepasienter, 98% for publiserte pasienter, 90% for PASIENTER MED HTRS-register).
Ervervet Hemofili
Data ble samlet inn fra fire studier i compassionate use program utført Av Novo Nordisk og HEMOPHILA And Thrombosis Research Society (HTRS) register. Totalt 70 pasienter med ervervet hemofili ble behandlet Med NovoSeven (koagulasjonsfaktor viia (rekombinant)) for 113 blødningsepisoder, operasjoner eller traumatiske skader. Seksti – en av disse pasientene var fra compassionate use-programmet med 100 blødningsepisoder (68 ikke-kirurgiske og 32 kirurgiske blødningsepisoder) og 9 pasienter var fra HTRS-registeret med 13 blødningsepisoder (8 ikke-kirurgiske, 3 kirurgiske og 2 episoder klassifisert som andre). Samtidig bruk av andre hemostatiske midler forekom hos 29/70 (41%); 13 (19%) mottatt mer enn ett hemostatisk middel. De vanligste hemostatiske midlene som ble brukt var antifibrinolytika, Faktor VIII og aktiverte protrombinkomplekskonsentrater.
compassionate use-programmene og HTRS-registeret ble ikke designet for å velge doser eller sammenligne førstelinjens effekt eller effekt når de ble brukt etter svikt av andre hemostatiske midler (bergingsbehandling). En doserespons ble ikke sett i doser fra 70-90 µ / kg.
Effekt Etter Dosegruppe, For Pasienter Som Får Doser Fra < 61 til > 90 µ/kg rFVIIa, Compassionate Use Programs og HTRS Register
2. Butenas, S., et al. : Mekanisme av faktor VIIa-avhengig koagulasjon i hemofili blod, Blod 2002; 99: 923-930. Figur En Opphavsrett American Society Of Hematology, brukt med tillatelse.
3. Allen, G. A., et al. : Effekten av faktor X-nivå på trombingenerering og prokoagulerende effekt av aktivert faktor VII i en cellebasert modell for koagulasjon, Blodkoagulasjon og Fibrinolyse 2000;11 (suppl 1): 3-7.
5. Bauer, Ka: Behandling Av Faktor VII-mangel med rekombinant Faktor VIIa, Hemostase 1996; 26 (suppl 1): 155-158.
6. Lusher, J., et al. : Klinisk erfaring med rekombinant Faktor VIIa, Blodkoagulasjon og Fibrinolyse 1998; 9: 119-128.
7. Bech, M. R.: Rekombinant Faktor VIIa Ved Blødningsepisoder I Ledd og Muskler, Hemostase 1996; 26 (suppl 1): 135-138.
9. Lusher, J. M., et al. : En randomisert, dobbeltblind sammenligning av to dosenivåer av rekombinant faktor VIIa ved behandling av ledd -, muskel-og mukokutane blødninger hos personer med hemofili A og B, Med Og uten hemmer, Hemofili 1998; 4: 790-798.
10. Shapiro A. D., et al: Prospektiv, Randomisert Studie Av to doser rFVIIa (NovoSeven (koagulasjonsfaktor viia (rekombinant)) ) hos Hemofilipasienter Med Hemmere Som Gjennomgår Kirurgi, Trombose og Hemostase 1998; 80: 773-778.