Omim Entry – # 177200-LIDDLE SYNDROM 1; LIDLS1

TEKST

et nummertegn (#) brukes med denne oppføringen fordi Liddle syndrom-1 (LIDLS1) er forårsaket av heterozygot mutasjon I scnn1b-genet (600760), som koder for beta-underenheten til den nyrepiteliale natriumkanalen (ENaC), på kromosom 16p12.

Liddle syndrom er en autosomal dominant lidelse preget av tidlig debut salt-sensitive hypertensjon, hypokalemi, metabolsk alkalose, og undertrykkelse av plasma renin aktivitet og aldosteron sekresjon (sammendrag Av Yang et al ., 2014).

Genetisk Heterogenitet Av Liddle Syndrom

Liddle syndrom-2 (618114) skyldes mutasjon I SCNN1G-genet (600761), som koder For enac-gamma-underenheten. Liddle syndrom-3 (618126) er forårsaket av mutasjon I scnn1a-genet (600228), som koder For enac alfa-underenheten.

Hanukoglu and Hanukoglu (2016) ga en detaljert gjennomgang Av enac-genfamilien, inkludert struktur, funksjon, vevsfordeling og tilhørende arvelige sykdommer.

Liddle et al. (1963) beskrev hypertensjon assosiert med hypokalemisk alkalose som ikke skyldtes hyperaldosteronisme, men snarere en renal tubulær særegenhet. Tre generasjoner ble påvirket, uten kjent mannlig til mannlig overføring. Botero-Velez et al. (1994) ga en oppfolging av indekssaken. Hun var 16 år gammel i 1960 da Hun ble studert Av Liddle et al. (1963) og funnet å ha hypertensjon og hypokalemisk metabolsk alkalose. En bror og søster, henholdsvis 14 og 19 år, hadde de samme abnormiteter. Det faktum at urinaldosteronutskillelsen var lav, selv mens de var på en lav-natrium diett, ekskluderte primær aldosteronisme. Inntak eller hypersekresjon av andre mineralokortikoider ble ekskludert ved funn av høy andel natrium til kalium i spytt og svette, manglende effekt av spironolakton på elektrolyttutskillelse og hypertensjon, og normal urinutskillelse av glukokortikoidmetabolitter. Nyresvikt utviklet seg til slutt i proposita, som fikk en cadaveric nyretransplantasjon i 1989, hvoretter hennes lidelse løst med normalisering av aldosteron og renin respons på saltrestriksjon.

Studier Av Rodriguez et al. (1981), Wang et al. (1981), Nakada et al. (1987), og andre bekreftet den opprinnelige beskrivelsen Av Liddle et al. (1963) og viste at amilorid og triamteren, men ikke spironolakton, var effektive behandlinger for hypertensjon og hypokalemi hos pasienter med dette syndromet så lenge diettinntaket var begrenset. Gardner et al. (1971) Og Wang et al. (1981) fant en økt tilstrømning av natrium til røde blodlegemer hos pasienter Med Liddle syndrom, men det var ingen generalisert økning i permeabiliteten av cellemembranen til natrium.

Hansson et al. (1995) beskrev En Afroamerikansk slekt (K242) Med Liddle syndrom der probanden var en 11 år gammel jente som hadde forhøyet blodtrykk fra 18 måneder. Hun viste også hypokalemi og undertrykt plasmareninaktivitet og aldosteronkonsentrasjon. Hennes hypertensjon var resistent mot behandling, men til slutt forbedret på triamteren i forbindelse med et lavt natriumdiett. Hennes tilsvarende berørte 13 år gamle bror ble også vellykket behandlet med triamteren og lavt salt diett. Deres mor, som hadde blitt diagnostisert med alvorlig hypertensjon og hypokalemi ved 15 år, opplevde et slag i alderen 21, som forlot henne med mild gjenværende høyresidig svakhet.

Tamura et al. (1996) studerte 2 Japanske brødre Med Liddle syndrom som opprinnelig ble rapportert Av Matsui et al. (1976) i alderen 17 og 21 år. En bror hadde kronisk nyresvikt på grunn av nefrosklerose og var på hemodialyse i en alder av 37 år. Den andre broren var på antihypertensive medisiner i alderen 41, og hadde en 17 år gammel berørt sønn. Brødrenes mor hadde en historie med hypertensjon og var på hemodialyse for kronisk nyresvikt før hun døde i en alder av 72 år. I tillegg hadde 2 søstre også hypertensjon med lav plasma aldosteronkonsentrasjon, selv om de ikke var hypokalemiske. Tamura et al. (1996) bemerket at hypokalemi ikke er et universelt funn blant berørte individer, som det var observert i den opprinnelige Liddle-stamtavlen (Botero-Velez et al., 1994).

Findling et al. (1997) rapporterte en stor slekt (K176) hvor 8 levende og 2 avdøde familiemedlemmer hadde Liddle syndrom. Proband var en 16 år gammel jente som ble diagnostisert med hypertensjon i førskolealderen, med blodtrykk fra 136/114 til 142/100 mmHg. Undersøkelsen viste intermitterende mild hypertensjon og hypokalemi, samt lav plasma renin aktivitet og aldosteron nivåer. Det var en familiehistorie med tidlig hypertensjon hos moren og 2 mors tanter, hvorav 1 hadde hjerteinfarkt i alderen 44; 2 flere mors tanter hadde graviditetsrelatert hypertensjon. Probands morfar døde av komplikasjoner av hypertensiv kardiovaskulær sykdom i 70-årene, og moren hadde en lang historie med hypertensjon og døde av et slag i en alder av 90 år. Det yngste berørte familiemedlemmet var 2 år og hadde blodtrykk over 90-persentilen for alder og kjønn; hans plasma reninaktivitet og aldosteronnivå var under grensene for deteksjon. Forfatterne bemerket variasjon i alvorlighetsgraden av hypertensjon og hypokalemi i denne slekt, og foreslo At Liddle syndrom kan være underdiagnostisert blant pasienter med mild essensiell hypertensjon.

Jeunemaitre et al. (1997) rapporterte en familie der en mor og hennes 3 sønner hadde Liddle syndrom og en heterozygot mutasjon I SCNN1B genet. Alle 4 pasientene hadde tidlig debut moderat til alvorlig hypertensjon, samt mild hypokalemi og undertrykt nivå av plasma renin og aldosteron. Administrering av 10 mg/dag amilorid i 2 måneder normaliserte blodtrykket og plasmakaliumnivåene hos alle 4 pasientene, mens plasma-og urinaldosteronnivåene forblev lave. Et lignende mønster ble observert etter 11 års oppfølging. Mange av morens slektninger hadde hatt slag eller plutselig død før 60 år.

Anmeldelser

Scheinman et al. (1999) ga en omfattende gjennomgang av genetiske lidelser ved nyrelektrolytttransport. Hvert av syndromene som ble gjennomgått, demonstrerte kraften i molekylære og genetiske teknikker for å definere den underliggende patofysiologien til menneskelig sykdom. Kandidatgenmetoden ble direkte brukt i Eksemplet På Liddle syndrom og type i pseudohypoaldosteronisme (264350).

de kliniske avvikene hos personer Med Liddle syndrom kan korrigeres med en lav salt diett pluss antagonister av epitel natriumkanalen i distal nephron, men forbedres ikke av antagonister av mineralokortikoid reseptoren. Disse funksjonene antydet at hypertensjonen hos disse pasientene skyldes overdreven natriumreabsorpsjon i nyrene. Botero-Velez et al. (1994) foreslo at konstitutiv aktivering av en hvilken som helst komponent i epitelial natriumkanalkomplekset eller konstitutiv aktivering av mineralokortikoidreseptoren, spesielt i oppsamlingsrøret, kunne forklare syndromet.

Snyder et al. (1995) undersøkte mekanismen ved hvilken avkorting Av c-terminus av beta-og gamma-underenhetene endrer funksjonen til nyrepitelial natriumkanal. De identifiserte et konservert motiv I C-enden av alle 3 underenheter av natriumkanalen som, når de ble mutert, reproduserte effekten Av Liddle-trunkasjoner. Videre økte både avkorting Av c-terminus og mutasjon av det konserverte C-terminale motivet overflateuttrykk av kimære proteiner som inneholdt c-terminus av beta-underenheten. Ved å slette et konservert motiv økte mutasjoner I Liddle-syndromet antall natriumkanaler i den apikale membranen, noe som øker renal natriumabsorpsjon og skaper en predisponering for hypertensjon.

I Xenopus-oocytstudier, Abriel et al. (1999) viste at overuttrykk av wildtype NEDD4 (602278) sammen med epitelial natriumkanal (ENaC) hemmet aktiviteten til kanalen. Disse effektene var avhengig av Tilstedeværelsen Av C-terminale PY-motiver Av ENaC, og endringer i kanalaktivitet skyldtes helt og holdent endringer I enac-tall ved plasmamembranen. Abriel et al. (1999) konkluderte med AT NEDD4 er en negativ regulator Av ENaC og foreslo at tap AV nedd4 bindingssteder i Enac observert I Liddle syndrom kan forklare økningen i kanalnummer på celleoverflaten, økt natriumresorpsjon av distal nephron, og dermed hypertensjon.

Baker et al. (1998) målt transnasal potensiell forskjell i 3 brødre med genetisk bevist Liddle syndrom, deres upåvirkede søster og 40 normotensive kontroller. Økning i epitelial natriumkanalaktivitet med økning i natriumreabsorpsjon i renal distal tubule er grunnlaget for hypertensjon I Liddle syndrom. Målingene i pasientene representerte den første in vivo demonstrasjonen av økt natriumkanalaktivitet i Liddle syndrom. Nasal potensielle forskjell målinger bør gi en enkel klinisk test For Liddle syndrom.

i studier av den utvidede stamtavle av familien opprinnelig rapportert Av Liddle et al. (1963), Botero-Velez et al. (1994) demonstrert autosomal dominant arv med flere forekomster av mannlig til mannlig overføring.

i studier av slekt opprinnelig beskrevet Av Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) demonstrerte fullstendig kobling av lidelsen til genet som koder for beta-underenheten av epitelial natriumkanal på kromosom 16.

i berørte medlemmer av slekt opprinnelig beskrevet Av Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) identifiserte et for tidlig stoppkodon (R564X; 600760.0001) i beta-subenheten av den renale epiteliale natriumkanalen som avkortet cytoplasmatisk c-terminus av proteinet. Analyse av forsøkspersoner med lidelsen fra 4 andre slektninger viste enten prematur terminering eller frameshiftmutasjoner i samme C-terminale domene. (Klinisk evaluering av 1 av disse slektningene hadde tidligere blitt rapportert Av Gardner et al. (1971).)

I En Afroamerikansk mor og 2 barn (kindred K242) Med Liddle syndrom, Hansson et al. (1995) screenet den siste kodende eksonen av BÅDE SCNN1B-og SCNN1G-genene ved SSCP og identifiserte heterozygositet for en missense-mutasjon I SCNN1B (P616L; 600760.0002) som segregerte fullt ut med sykdom i familien og ble ikke funnet i 1000 kontroller. Fordi haplotype analyse viste at mutasjonen oppsto de novo hos moren, konkluderte forfatterne at fravær av familiehistorie ikke bør brukes til å utelukke Diagnosen Liddle syndrom hos tilsynelatende sporadiske pasienter.

I 4 berørte sibs og sønn av 1 av sibs fra En Japansk familie Med Liddle syndrom, Tamura et al. (1996) sekvenserte karboksylterminalen TIL scnn1b-og SCNN1G-genene og identifiserte heterozygositet for en missense-mutasjon I SCNN1B (Y618H; 600760.0004) som segregerte med sykdom.

I en stor slekt (K176) Med Liddle syndrom, Findling et al. (1997) screenet underenheter av den renale amiloridfølsomme epiteliale natriumkanalen og identifiserte en 1-bp-innføring I scnn1b-genet (600760 .0005) som segregerte fullt med sykdom og ble ikke funnet i mer enn 750 kontroller. Forfatterne konkluderte med at vedvarende hypertensjon og hypokalemi ikke er obligatorisk blant pasienter som bærer mutasjoner som forårsaker Liddle syndrom. I tillegg tillot lav 24-timers urinaldosteron og/eller en sløv respons av plasma aldosteron til cosyntropin fullstendig og nøyaktig separasjon av berørte og upåvirkede familiemedlemmer, noe som tyder på at disse ville være nyttige tester for å utelukke diagnosen.

I en mor og 3 sønner Med Liddle syndrom, Jeunemaitre et al. (1997) identifisert heterozygositet for en 32-bp-sletting I scnn1b-genet (600760.0006).

i berørte medlemmer av en 3-generasjons Japansk familie Med Liddle syndrom, Inoue et al. (1998) identifisert heterozygositet for en missense mutasjon I SCNN1B genet (P615S; 600760.0007).

I En Japansk mor og datter med Liddle syndrom, Furuhashi et al. (2005) identifisert heterozygositet for en missense mutasjon I SCNN1B (P616R; 600760.0008).