Opioider-virkningsmekanismer

Sammendrag
Opioidmedisiner, karakterisert ved morfin, produserer deres farmakologiske virkninger, inkludert analgesi, ved å virke på reseptorer som ligger på nevroncellemembraner. Den presynaptiske virkningen av opioider for å hemme nevrotransmitterfrigjøring anses å være deres viktigste effekt i nervesystemet. Nylige fremskritt innen molekylærbiologi av opioidreseptorer har bekreftet at det er 3 typer opioidreseptor, m, d og k. Alle er koblet til intracellulære mekanismer via G-proteiner. Oppdagelsen av den molekylære strukturen av opioidreseptorer gir mer presise tilnærminger for studiet av opioidfarmakologi. Disse bør føre til utvikling av nye legemidler til terapeutisk bruk.

Innledning
opioidmedisinene, karakterisert ved morfin, har potensial til å gi dyp analgesi, humørsvingninger, fysisk avhengighet, toleranse og en hedonisk (‘givende’) effekt som kan føre til tvangsmessig narkotikabruk. Opioider virker i både sentrale og perifere nervesystemer. I sentralnervesystemet har opioider effekter på mange områder, inkludert ryggmargen. I det perifere nervesystemet er handlinger av opioider i både myenterisk plexus og submukøs plexus i tarmveggen ansvarlig for den kraftige forstoppende effekten av opioider. I perifere vev som ledd, virker opioider for å redusere betennelse.

Store fremskritt har blitt gjort i å forstå virkningsmekanismen av opioider. De viktigste nylige fremskrittene har vært kloning og karakterisering av reseptorene som påvirkes av opioider( opioidreseptorer), økt kunnskap om den cellulære virkningen av opioider og identifisering av virkningsstedene for opioider i hjernen.

Opioidreseptorer
Opioider produserer effekter på nevroner ved å virke på reseptorer som ligger på nevroncellemembraner. Tre hovedtyper av opioidreseptorer, m, d og k (mu, delta og kappa), ble definert farmakologisk for flere år siden. Nylig har de 3 opioidreseptorene blitt klonet, og deres molekylære strukturer beskrevet. Disse reseptorene tilhører den store familien av reseptorer som har 7 transmembrane-spenner domener av aminosyrer (Fig. 1).

Farmakologiske studier har vist at naturlig forekommende opioidpeptid, b-endorfin, fortrinnsvis interagerer med m-reseptorer, enkefaliner med d-reseptorer og dynorfin med k-reseptorer (Tabell 1). Morfin har betydelig høyere affinitet for m-reseptorer enn for andre opioidreseptorer. Opioidantagonisten, nalokson, hemmer alle opioidreseptorer, men har høyest affinitet for m-reseptorer. Alle 3 reseptorer produserer analgesi når et opioid binder seg til dem. Aktivering av k-reseptorer produserer imidlertid ikke så mye fysisk avhengighet som aktivering av m-reseptorer.

Fig. 1

Diagram av human m opioidreseptor. Kjeder av aminosyrer er vist som svarte linjer. De 7 transmembrane-spanning domenene (hver inneholdende 20 eller flere aminosyrer) er vist som sylindere.

Table 1 Selectivity of naturally occurring opioid peptides and opioid drugs for opioid receptors
	u	Receptor d	k
Opioid peptides
b endorphin Leu-enkephalin Met-enkephalin Dynorphin Opioid drugs Agonists Morphine Codeine Pethidine Fentanyl Partial/mixed agonists Pentazocine Buprenorphine Antagonists Naloxone Naltrexone	+++ + ++ ++ +++ + ++ +++ + ± ± ± +++ +++	+++ +++ +++ + + + + + + – ++ ++	+++ – – +++ ++ + + – ± ± – ++ ++
± indicates partial agonist The number of + or ± indicates potency

The opioid receptors and many andre membranreseptorer er koblet til guaninnukleotidbindende proteiner kjent som G-proteiner. G-proteiner består av 3 underenheter (a, b og g). Når reseptoren er opptatt, er a-underenheten koblet fra og danner et kompleks som interagerer med cellulære systemer for å produsere en effekt (Fig. 2).

Fig. 2

funksjonen Av G-proteiner. Under hvileforhold er guanosindifosfat (BNP) forbundet med a-underenheten. Når opioiden binder seg til reseptoren, dissosierer BNP fra a-underenheten og guanosintrifosfat (GTP) tar sin plass. Dette gir en konformasjonsendring som får opioiden til å dissociere fra reseptoren. A-underenheten bundet TIL GTP dissocierer også fra b-og g-underenhetene og interagerer med systemet i cellen som produserer effekten (effektor). Den iboende enzymatiske aktiviteten til a-underenheten fører TIL at GTP konverteres tilbake TIL BNP, og a-underenheten reassocierer nå med b-og g-underenhetene for å returnere komplekset til sin normale tilstand.

Flere Typer G-proteiner har blitt funnet. Typene som opioidreseptorene er koblet til, gir hemmende effekter i nevroner.

Opioidenes Virkningssteder på nevroner
Opioider har virkning på to steder, den presynaptiske nerveterminalen og det postsynaptiske nevronet. De postsynaptiske effektene av opioider er vanligvis hemmende. Den presynaptiske virkningen av opioider er å hemme nevrotransmitterfrigivelse, og dette anses å være deres viktigste effekt i nervesystemet. Den endelige effekten av et opioid i hjernen er imidlertid resultatet, ikke bare av dets virkning på flere presynaptiske steder på både hemmende og eksitatoriske nevroner, men også av dets postsynaptiske effekter. For eksempel kan presynaptisk inhibering av nevrotransmitterfrigivelse resultere i eksitatoriske effekter i et målnevron hvis nevrotransmitteren normalt gir en hemmende effekt. Men hvis opioiden også har en postsynaptisk hemmende effekt på målnevronet, kan de eksitatoriske effektene ikke forekomme. Dermed bestemmer plasseringen og tettheten av opioidreseptorer på en nevron den samlede effekten av opioider på nevronen.

nervesystemet består av nevroner av mange forskjellige typer som varierer i størrelse, form, funksjon og den kjemiske naturen til nevrotransmitterne frigjort fra deres terminaler for å bære informasjon til andre nevroner. Morfin, ved en virkning på m-reseptorer, hemmer frigjøring av flere forskjellige nevrotransmittere, inkludert noradrenalin, acetylkolin og neuropeptidet, substans P.

Opioider og smerteveier
Smerte er normalt forbundet med økt aktivitet i primære sensoriske nevroner indusert av sterke mekaniske eller termiske stimuli, eller av kjemikalier frigjort av vevskader eller betennelser. Primære sensoriske nevroner involvert i smertefølelse frigjør overveiende substans P Og glutamat i dorsal horn i ryggmargen. Nociceptiv informasjon overføres til hjernen via spinothalamiske kanaler. Denne stigende informasjonen kan aktivere synkende veier, fra midbrain periaqueductal gråområde, som utøver en hemmende kontroll over dorsalhornet.

Opioidreseptorer er tilstede i mange regioner i nervesystemet som er involvert i smerteoverføring og kontroll, inkludert primære afferente nevroner, ryggmargen, midbrain og thalamus. Den fysiologiske rollen av naturlig forekommende opioidpeptider i regulering av smerteoverføring er ikke klart. Under patologiske forhold aktiveres imidlertid det endogene opioidsystemet.

opioidmedisinene gir analgesi ved handlinger på flere nivåer i nervesystemet, spesielt inhibering av nevrotransmitterfrigivelse fra de primære afferente terminalene i ryggmargen og aktivering av nedadgående hemmende kontroller i midthjernen.

et stort fremskritt i forståelsen av smertemekanismer har vært anerkjennelsen av at pågående aktivitet i nociceptive veier kan føre til dype endringer i nivåene av nevrotransmittere i primære afferente nevroner og til endringer i følsomhet for opioid analgesi. Således er nevropatisk smerte forbundet med redusert opioidfølsomhet, mens inflammatorisk smerte kan være forbundet med økt følsomhet overfor opioider. Videre har endringene som oppstår i smertefølsomhet i kroniske smertetilstander blitt tilskrevet aktivering av glutamat NMDA-reseptoren.

opioidhemming av nevrotransmitterfrigivelse
Nevrotransmitterfrigivelse fra nevroner foregår normalt ved depolarisering av nerveterminalen og Ca++ – inngang gjennom spenningsfølsomme Ca++ – kanaler. Legemidler kan hemme nevrotransmitterfrigivelse ved en direkte effekt På Ca++ – kanaler for å redusere Ca ++ – inngangen, eller indirekte ved å øke den ytre k + – strømmen, og dermed forkorte repolariseringstiden og varigheten av handlingspotensialet. Opioider produserer begge disse effektene fordi opioidreseptorer tilsynelatende kobles via G-proteiner direkte til K + – kanaler og spenningsfølsomme Ca++-kanaler. Opioider interagerer også med andre intracellulære effektormekanismer, det viktigste er adenylatsyklasesystemet (Fig. 3).

Fig. 3

Opioider har blitt foreslått å hemme nevrotransmitterfrigivelse ved å hemme kalsiuminngang, ved å øke utadgående bevegelse av kaliumioner, eller ved å hemme adenylatsyklase (AC), enzymet som omdanner adenosintrifosfat (ATP) til syklisk adenosinmonofosfat (cAMP).

Redusert Ca++ oppføring
Spenningsfølsomme kanaler aktiveres bare når det er depolarisering av nevronet. Tre typer spenningsfølsomme Ca++ – kanaler er kjent, L-typen (stor konduktans) følsom for kalsiumkanalblokkere, T-typen (liten konduktans) og N-typen (mellomliggende konduktans). Opioider hemmer N-Type Ca++ – kanaler og hemmer dermed nevrotransmitterfrigivelse. Denne effekten alene tar ikke fullstendig hensyn til effekten av opioider på nevrotransmitterfrigivelse.

Økt utadgående bevegelse Av K +
Mange Typer k + kanaler er nå kjent, hvorav noen er spenningsfølsomme og andre som er følsomme for intracellulære stoffer. Opioider åpner spenningsfølsomme k + – kanaler og øker dermed utadgående bevegelse Av K+ fra nevroner. Denne effekten forekommer i flere hjernegrupper, så vel som i ryggmargen og myenterisk plexus. Økt utadgående Bevegelse Av K + er den mest sannsynlige mekanismen for postsynaptisk hyperpolarisering og hemming av nevroner indusert av opioider i hele nervesystemet. Det er imidlertid fortsatt å være definitivt fastslått at denne mekanismen også er involvert i den presynaptiske virkningen av opioider for å hemme nevrotransmitterfrigivelse.

Hemming av adenylatsyklase
Adenylatsyklase er et enzym som bryter ned adenosintrifosfat (ATP) og danner syklisk adenosinmonofosfat (cAMP). Alle 3 typer opioidreseptorer par til adenylatsyklase. Hemming av adenylatsyklase kan føre til hemming av nevrotransmitterfrigjøring.

Toleranse og avhengighet
Toleranse og avhengighet er indusert av kronisk eksponering for morfin og andre opioider mer enn noen annen gruppe medikamenter. Toleranse betyr at høyere doser av opioider er nødvendig for å produsere en effekt. Når toleransegraden er svært markert, reduseres også den maksimale responsen som oppnås med opioiden. Toleranse skyldes hovedsakelig reseptor desensibilisering indusert av funksjonell frakopling av opioidreseptorer Fra G-proteiner, og dermed frakopling av reseptorene fra deres effektsystemer. Imidlertid er mekanismen for denne desensibiliseringen fortsatt ikke fullt ut forstått.

selv om avhengighet vanligvis følger toleranse, er de forskjellige fenomener. Avhengighet maskeres til opioidmedikamentet fjernes fra reseptorene, enten ved å stoppe legemidlet eller ved å gi en opioidreseptorantagonist som nalokson. En tilbaketrekning eller abstinensrespons oppstår da. Tilbaketrekningsresponsen er svært kompleks og involverer mange hjernegrupper. Avhengighet skjer mye raskere enn toleranse, og nalokson-utfelt uttak kan ses etter en enkelt dose morfin hos mennesker. Adenylatsyklase har lenge vært involvert i opioidabstinens, og økt adenylatsyklaseaktivitet etter kronisk morfinbehandling er observert i locus ceruleus, en sentral noradrenerg cellegruppe som anses å spille en viktig rolle i opioidabstinens. Imidlertid gjenstår mekanismene som er involvert i andre hjernegrupper å bli belyst.

Konklusjon
Hemming av nevrotransmitterfrigivelse anses å være den viktigste virkningsmekanismen som er ansvarlig for de kliniske effektene av opioider. Likevel, til tross for omfattende undersøkelser, forståelse av cellulære handlinger av morfin og andre opioider er ufullstendig. Dette er overraskende for en gruppe medikamenter med så kraftige effekter, og er en refleksjon av kompleksiteten til mekanismene som er involvert i nevrotransmitterfrigivelse. Bekreftelse av gjeldende hypoteser om mekanismer for opioidhemming av nevrotransmitterfrigivelse må avvente anvendelse av mer raffinerte teknikker. Nylige fremskritt innen molekylærbiologi av opioidreseptorer lover betydelige fremskritt innen opioidfarmakologi og bør hjelpe oppdagelsen av opioider med mer selektive tiltak.

Videre lesing
Akil H, Simon EJ, redaktører. Opioider I OG II. Håndbok for eksperimentell farmakologi. Berlin: Springer-Verlag, 1993; vol. 104.

Reisine T, Klokke GI. Molekylærbiologi av opioidreseptorer. Trender Neurosci 1993; 16: 506-10.

Dickenson AH. Hvor og hvordan virker opioider? Den 7. Verdenskongressen om Smerte. In: Editors. Forskning og ledelse, Vol. 2. Seattle: IASP Press, 1994: 525-52.