PMC

Diskusjon

Takrolimus allograft nefrotoksisitet er allment anerkjent, men så vidt vi vet har Bare en studie forsøkt å estimere forekomsten hos nyretransplanterte (6). Denne undersøkelsen baserte diagnosen nefrotoksisitet på pasientens kliniske forløp og graftbiopsi, men de faktiske kriteriene som ble brukt, ble ikke uttrykkelig angitt. Det ble funnet at nyretoksisitet var avhengig av doseringsregimet og tidligere klinisk erfaring med legemidlet. Således registrerte denne studien en forekomst av nefrotoksisitet på 44% når takrolimus ble administrert i en dose på 0,3 mg / kg / d. Deretter ble det med ytterligere erfaring med bruk av takrolimus observert en reduksjon i forekomsten til 20,5% (6).

i den foreliggende studien har vi observert en 17% forekomst av nefrotoksisitet i nyretransplantasjonsbiosier. Den faktiske forekomsten av nefrotoksisitet er sannsynligvis høyere, siden dosereduksjon av takrolimus til tider utføres uten biopsi. Den første vedlikeholdsdosen av takrolimus hos våre pasienter var 0,15 mg / kg to ganger daglig. Den endelige vedlikeholdsdosen, som ble finjustert ved serielle målinger av plasma-eller helblodnivåer av takrolimus, varierte hos forskjellige pasienter. Det er viktig å understreke at forekomsten av nefrotoksisitet rapportert her refererer til bruk av takrolimus som primær immunsuppressiv etter nyretransplantasjon. Hos pasienter som får intravenøs takrolimus som «rescue» – behandling ved refraktær nyre-eller hepatisk allograft-avstøtning, ses initial nefrotoksisitet hos nesten alle pasienter (19-21). Definisjonen av nefrotoksisitet brukt i denne studien krevde et fall i kreatinin som respons på reduksjon av vedlikeholdsdosen av takrolimus. Kun reversible episoder av takrolimus nefrotoksisitet ble identifisert. Andre utredere har beskrevet pasienter med tilsynelatende vedvarende nefrotoksisitet (6, 10). Det er imidlertid ikke alltid klart om de klinisk ikke-responsive tilfellene opprettholdt ytterligere bivirkninger som dehydrering, akutt tubulær nekrose, legemiddelreaksjoner eller transplantasjonsglomerulopati for å forklare den vedvarende transplantasjonsdysfunksjonen. Progressiv legemiddelindusert nyresvikt kan forekomme hos pasienter som får kontinuerlig takrolimus immunsuppresjon, siden nefrotoksiske og antirejeksjonsvirkninger av dette legemidlet er mekanistisk relatert (22). Imidlertid er anerkjennelse og skille mellom slike lumske utvikle toksisitet fra kronisk avvisning vanskelig på klinisk grunnlag. Kronisk takrolimusnefrotoksisitet kunne studeres bedre hos levertransplanterte uten den konfunderende påvirkning av kronisk avstøtning. Disse pasientene er imidlertid predisponert for nedsatt nyrefunksjon forårsaket av sepsis, hypotensjon, hepato-renalt syndrom og glomerulopati forbundet med leversykdom, som alle må skilles fra takrolimus nefrotoksisitet. Studier av kronisk takrolimustoksisitet hos hjerte-og lungetransplanterte pasienter bør også kontrollere for økninger i serumkreatinin på grunn av nefrotoksiske antibiotika og kongestiv hjertesvikt som eksisterte ved transplantasjonstidspunktet eller senere utvikling.

Nefrotoksisitet episoder ble assosiert med forhøyet plasma eller helblod i takrolimus nivåer hos 18/22 pasienter. I andre undersøkelser er det observert god korrelasjon mellom blodtakrolimusnivåer og graftdysfunksjon hos noen forfattere (23, 24), men ikke hos andre (11, 25). Den prosentvise dosereduksjonen som var nødvendig for å gjenopprette allograftfunksjonen varierte, noe som reflekterte den kjente variasjonen av farmakokinetikken til takrolimus hos individuelle pasienter (26). Legemiddelinteraksjoner syntes å endre fordelingen av takrolimus ytterligere i tre tilfeller. Tilfelle 8, som krevde den største dosereduksjonen (89%), fikk derfor itrakonazol, et legemiddel som er kjent for å konkurrere med takrolimus for metabolisme av det hepatiske mikrosmal cytokrom P450-systemet (27). Hemming av takrolimusavgiftning med itrakonazol ville forklare hvorfor denne pasienten trengte en så drastisk dosereduksjon, og viste en forsinkelse på 14 d før reversering av nefrotoksisitet kunne observeres klinisk. Diltiazem, et annet legemiddel biotransformert av levermikrosomene (28), ble brukt i pasient # 10, som krevde en dosereduksjon på 66% i takrolimus. Et ekstremt høyt nivå av helblod takrolimus (50,5 ng / ml) ble registrert i tilfelle 5, som fikk klaritromycin, et makrolidantibiotikum strukturelt relatert til både erytromycin og takrolimus. Interaksjoner mellom klaritromycin og takrolimus har ikke tidligere blitt observert så langt vi kjenner til, men erytromycin er kjent for å hemme metabolismen av takrolimus i cytokrom P-450-systemet. Vi har tidligere rapportert en nyretransplantasjon hvor plasmanivået Av takrolimus økte fra 1,3 til 8,5 ng/ml innen 4 d etter oppstart av erytromycin (29).

den rapporterte insidensen av hyperkalemi hos Nyretransplanterte Pasienter behandlet Med Takrolimus varierer fra 27 til 67% (6, 10, 19, 30-32). Den spesifikke forekomsten hos pasienter med nefrotoksisitet er ikke nevnt i disse studiene. I den nåværende studien oppstod en eller flere verdier av forhøyet serumkalium i 9/22 (41 %) tilfeller med nedsatt nyrefunksjon. Hyperkalemi som et isolert funn uten andre tegn på nedsatt nyrefunksjon er beskrevet hos 9% av pasientene (31). Mekanismene som er ansvarlige for hyperkalemi er ikke godt forstått, men en effekt av takrolimus på mineralokortikoid sekresjon og endret mineralokortikoid aktivitet i nyretubuli er foreslått. Klinisk reagerer hyperkalemi indusert Av Takrolimus vanligvis lett på diettbegrensninger, kaliumbindende harpikser og fludrokortison.

Endret glukosemetabolisme er En annen anerkjent toksisitet Av Takrolimus. Endringer i perifer sensitivitet for insulin og / eller respons fra øyeceller til blodglukose fører til hyperglykemi hos 25-35% av de transplanterte forsøkspersonene (24, 30). Diabetes mellitus etter transplantasjon definert som vedvarende høyt blodsukker med en unormal glukosetoleransetest er sett hos 4-22% av pasientene (2, 30, 33, 34). Evaluering av denne bivirkningen var vanskelig i 11 av våre tilfeller med kjent insulinavhengig diabetes mellitus, siden disse personene per definisjon var hyperglykemiske selv før De fikk Takrolimus. Tatt i betraktning kun pasienter transplantert for andre sykdommer enn diabetes, hadde 4/11 pasienter med Takrolimus nefrotoksisitet hyperglykemi definert som blodsukker over 7,7 mmol/l (140 mg/dl) ved minst tre anledninger (35). Intravenøs metylprednisolon hadde blitt administrert empirisk til en pasient mens resultatet av en allograft nålbiopsi var under behandling. De resterende 3 pasientene var på stabile vedlikeholdsdoser av steroider, og hyperglykemi var sannsynligvis en manifestasjon Av Takrolimustoksisitet.

oppsummert har denne studien vist at reversibel Takrolimusnefrotoksisitet står for 17% av episoder med nedsatt allograftdysfunksjon undersøkt med nålbiopsi. Diagnosen Takrolimus nefrotoksisitet var basert på strenge kriterier, nemlig en økning i serumkreatinin som krever biopsi, fravær av histopatologiske endringer i akutt avstøtning og klinisk respons på reduksjon Av Takrolimusdosen. Det ble observert At takrolimustoksisitet kunne forekomme både tidlig og sent etter transplantasjon. Takrolimusnivåene i Plasma eller i fullblod var vanligvis høye på tidspunktet for klinisk diagnose, og Takrolimusnivåene lå før serumkreatininkonsentrasjonen. En reduksjon i dosering førte til forbedret serumkreatinin innen 1-14 d. Hyperkalemi og hyperglykemi ble observert i flere tilfeller under episoder av nefrotoksisitet.