Podofyllin kontorbehandling mot kondylom bør forlates / Seksuelt Overførbare Infeksjoner

Podofyllotoksin

Podofyllotoksin Er Den aktive antiwart-ingrediensen I Podofyllum; Den farmakologiske virkningen er å blokkere mikrotubulmontering av det mitotiske apparatet ved binding til tubulinet.5,6,9

LAV KLINISK TOKSISITET

i motsetning til podofyllin er lokal bruk av 0,15% -0,5% podofyllotoksinpreparater svært trygge for klinisk bruk. Hos pasienter «drenching» ekstremt store condylomata plaques med store mengder 0.5% podofyllotoksinoppløsning, tilsvarende 0,11 mg/kg som en enkeltdose og 0,64 mg / kg som en kumulativ dose, har påfølgende serumnivåer i området 1-17 ng/ml podofyllotoksin blitt målt. Slike mengder er langt under nivå av klinisk signifikans10; kreftpasienter som får daglige intravenøse injeksjoner på 0,5-10 mg/kg podofyllotoksin har ikke utviklet noen skade utover forbigående benmargsdepresjon.25 Von Krogh10 beregnet at selv om en 100% podofyllotoksinabsorpsjon i teorien ble oppnådd ved utilsiktet oralt inntak, ville opptil 7 ml som en enkeltdose være under et nivå av akutt toksisitet.25

ingen vask er nødvendig mellom applikasjoner6, 9; lokale bivirkninger ved lokal bruk av podofyllotoksin er forutsigbare og vanligvis milde til moderate.6,9,26 Erosjoner forbundet med vellykket kondylomnekrose er grunne og helbrede innen få dager. Alvorlige reaksjoner som smerter som krever seponering av behandlingen er sjeldne.

HØY KLINISK EFFEKT

først testet som en 0,5% etanolløsning hos uomskårne menn, 6, 9 viste det seg at podofyllotoksinbehandlingssykluser (kurs) for selvbehandling var mulig som to ganger daglig påføring i 3 dager, etterfulgt av 4-7 hviledager. Metyl-rosanilin tilsatt for å forderve løsningen optimaliserte compliance ved å muliggjøre visualisering av behandlede vorter. Etter et enkelt kurs ble 70% av preputial sac vorter og 49% av alle penile vorter utryddet. Når et annet terapikurs ble foreskrevet, ble 82% av tilfellene kurert ved 3 måneders oppfølging. I etterfølgende europeiske nøkkelstudier har 9, 26-30 kumulative langsiktige (3-4 måneders oppfølging) resultater etter podofyllotoksin hjemmeterapi konsekvent vært mer effektive enn podofyllin kontorterapi (p <0,05–0,001; tabell 1). Den nåværende lisensierte 0,5% podofyllotoxin-løsningen som inneholder patentblå som fargeindikator, er praktisk for penisvorter; forhuden trekkes tilbake og løsningen påføres hver vorte ved hjelp av en spesialdesignet plastapplikator eller bomullsullpinner.

med unntak av noen få TIDLIGE amerikanske studier 31, 32 når compliance problemer kan ha eksistert på grunn av bruk av en fargeløs podofyllotoksin løsning, godt kontrollerte studier på syklisk bruk av 3 dagers kurer av en 0.5% podofyllotoksin skjemt løsning hos kvinner har også vist gode terapeutiske effekter mot vulval vorter, med clearance priser være i området 50%-77%.26,33,34 i de senere år har samsvarsaspektet ved podofyllotoksinbehandling blitt forbedret gjennom utvikling av en hvitfarget 0,15% krem (Wartec, Warticon) som skal gnides inn i vulval og anal vorte områder av pasientens pekefinger, etter lege veiledet kontorinformasjon om deres plassering og ved selvkontroll gjennom et håndholdt speil. Randomiserte prospektive studier (tabell 1) viser at 0.15% krem er generelt like effektiv som 0,5% tainted løsning. Dermed Viste Lacey et al 26 at alle originale vorter forsvant hos 78% av pasientene som fikk krem versus hos 58% av podofyllinbehandlede pasienter (p< 0,01)og at den langsiktige herdingsraten var svært overlegen i favør av krem mot 25% podofyllin (59% mot 46%; p<0,001). Kostnadsberegninger viser at selv om podofyllin er billig å produsere, er det mindre kostnadseffektivt sammenlignet med podofyllotoksin hjemme terapi.26

REGULATORISKE ASPEKTER og EKSPERIMENTELLE SIKKERHETSEVALUERINGER

de lisensierte 0,15–0,5% podofyllotoksinproduktene er vurdert med hensyn til kjemi, farmakologi og toksikologi. De eksperimentelle toksikologidataene, publisert nærmere andre steder, er 24 kort samlet i den nåværende undersøkelsen.

Toksisitetsstudier

Oral biotilgjengelighet hos hunder etter høye doser (1.0 mg / kg) er opptil 63% sammenlignet med intravenøs administrering, maksimale plasmanivåer oppstår etter 1-8 timer etterfulgt av en kraftig nedgang og med kun spormengder detekterbare etter 24 timer. Kun doser på 1,0 mg / kg forårsaker DETEKTERBARE CNS-nivåer etter 2-8 timer. Hos mus oppstår både nyre – og galleutskillelse; etter 24 timer blir alle organer og kroppsvæsker med unntak av leveren, tarmene og urinen ryddet. Hos drektige mus kan podofyllotoksin nå høyere konsentrasjoner i foster enn i maternelle organer som benmarg, milt, tymus, lymfekjertler og tannmasse/dentinkant.

Karsinogenitet og gentoksisitet

Rotter og mus som får opptil 0,3 mg/kg/dag podofyllotoksin i dietten i henholdsvis 104 og 80 uker, har ikke vist tegn på onkogen effekt. I Salmonella typhimurium induserte podofyllin opptil 13,6 ganger økning i revertant tall, mens podofyllotoksineksponering bare resulterte i en 1,5–1.6 ganger økning tilskrives sjanse uten doserelasjon.

PHA-stimulerte humane lymfocyttkulturer eksponert for podofyllotoksin i 25 timer viste ingen klastogen effekt. Det er ikke påvist mutagent potensial i ovarie-og lymfomcellekulturer, og det er ikke påvist enkeltstrengs dna-brudd i humane cellekulturer.

Lokalt sensibiliseringspotensial

i marsvinmaksimeringstesten forårsaket 0,1% og 0,5% podofyllotoksinpreparater toksiske reaksjoner forbundet med kutan nekrose, men viste ingen immunologiske sensibiliserende egenskaper.35

Reproduksjonstoksisitet

Podofyllotoksin er ikke teratogent hos rotter eller kaniner. Drektige rotter og deres avkom ble fulgt etter oral administrasjon av 0,4, 1,0 eller 2,5 mg/kg/dag podofyllotoksin fra den 15. dag av drektighet til den 21. dag etter fødsel. Det var ingen påvirkning på fertilitet, drektighet, parring, kullstørrelse, embryo-eller fosterutvikling, eller perinatal og postnatal atferd. En negativ påvirkning ble observert hos avkommet som ble eksponert for den høyeste dosen (2.5 mg/kg) vedrørende overlevelsesrate, samt forsinket utvikling og vektøkning hos overlevende. Det var ingen påvirkning hos eksponerte dyr på frekvensen av misdannelser, fødselsvekt, atferd, eller på fertilitet eller parring hos podofyllotoksineksponerte mødre eller hos deres første/andre generasjons avkom.

selv om reproduksjonstoksisitetsstudier hos dyr ikke har vist teratogenisitet og halveringstiden ser ut til å være kort og systemisk eliminasjon skjer innen få dager, mener vi fortsatt at podofyllotoksin bør unngås under graviditet, siden muligheten ikke kan utelukkes at legemidlet kan akkumuleres i det menneskelige fosteret. Som en ytterligere forholdsregel anbefaler vi også at befruktning unngås i løpet av uken etter avsluttet podofyllotoksinbehandling.