Prevalens av CDKN2A-mutasjoner Hos pasienter med bukspyttkjertelkreft: implikasjoner for genetisk rådgivning

vår studie fant at mønsteret og plasseringen av mutasjoner i CDKN2A ikke ser ut til å avvike vesentlig fra det som er sett i melanomkvinner,25, 26 selv om frekvensen av mutasjoner oppdaget i bukspyttkjertelkreft probands (0.6%) er mindre enn det som er sett i en populasjonsbasert serie melanompatienter (1.8%). Dette er også vesentlig lavere enn 4% – frekvensen rapportert hos 120 ikke-selekterte italienske bukspyttkjertelkreft-pasienter, selv om en grunnleggermutasjon ved G101W kan ha forhøyet denne frekvensen.27 i tillegg til tidligere beskrevne mutasjoner som påvirker p16 proteinkoding, identifiserte vi to varianter som endrer en aminosyrebase i p14, men ikke p16 (L64L/A120P og V106V/A162T). Den tidligere har ikke blitt rapportert tidligere, mens sistnevnte har blitt rapportert minst en gang i en melanompasient.28

det er vanskelig å vite betydningen av variantene som tilsynelatende påvirker p14ARF alene, bortsett fra at begge pasientene hadde ung sykdom (alder 58 og 45), mens ingen hadde flere familiehistorier av kreft i bukspyttkjertelen eller melanom. Imidlertid gir deres tilstedeværelse ytterligere bevis på spørsmålet om betydningen av p14ARF i arvelig risiko for kreft i bukspyttkjertelen. Tidligere rapporter har antydet at p14arf-mutasjoner er viktige i kreft i bukspyttkjertelen, da i en rapport ble to slettinger i ekson 1b identifisert blant 66 sporadiske kreftpasienter i bukspyttkjertelen, men ingen ble funnet blant 49 familiære melanompasienter.13 GenoMEL-rapporten FRA CDKN2A-screening i 466 melanomfamilier rapporterte en høyere frekvens av mutasjoner som påvirket både p16 og p14ARF (49%), i stedet for p16 alene (26%) i familier med medlemmer som var rammet av kreft i bukspyttkjertelen.25 imidlertid viste en mindre studie av 23 familier med familiær kreft i bukspyttkjertelen to avkortende mutasjoner (begge i familier også påvirket av melanom) som påvirket p16, men ingen i p14ARF.3 Når det gjelder typen mutasjon I CDKN2A, antyder en tidligere rapport at skjøtemutasjoner var vanligere i melanomfamilier som var rammet av kreft i bukspyttkjertelen enn hos de uten (17 mot 5% av mutasjonene), 29 den underliggende årsaken til at en person utvikler kreft i bukspyttkjertelen i stedet for melanom, er imidlertid ikke fullt ut forstått.

de påviste ekson 1a-mutasjonene L16R og R24P er kjent for å forekomme i melanomutsatte familier.25 D153spl-mutasjonen i det siste nukleotid av ekson 2 har også tidligere blitt rapportert, 25 og påvirker spleising i både p16 og p14.30 Interessant nok hadde en av de to identifiserte bærerne en personlig og familiehistorie av melanom, mens den andre bare hadde kreft i bukspyttkjertelen. De to frameshift mutasjonene (R80fs og V95fs) påvirker sannsynligvis proteinfunksjonen betydelig på grunn av effekten på all koding nedstrøms av deres plassering. De begge er tilsynelatende nye, med den tidligere kodingen for et hybrid p16 / p14 protein etter rammeskiftet. En av disse pasientene rapporterte en familiehistorie med kreft i bukspyttkjertelen, men ingen melanom ble rapportert i noen av familiene. Endelig har en mutasjon oppdaget i 5 ‘ UTR, – 34G> T, tidligere blitt rapportert i melanom kindreds, 25 og skaper et for tidlig startsted for oversettelse, og derved reduserer oversettelsen av det innfødte proteinet.31 pasienten som bærer denne mutasjonen rapporterte en familiehistorie av kreft i bukspyttkjertelen.

polymorfismen A148T har vært inkonsekvent forbundet med melanomrisiko, med økt risiko for melanom rapportert I Polen (OR 2,53),32 men ikke Frankrike, Tyskland eller Island.20, 21, 24 Det har ikke blitt godt studert i kreft i bukspyttkjertelen. Vi oppdaget en allelfrekvens på 3,1%, lik den for andre nullstudier, 20 selv om vi ikke testet en kontrollgruppe. Det er derfor umulig å trekke konklusjoner, selv om den lave allelfrekvensen tyder på at det er en beskjeden forening.

CDKN2A er etablert som et forårsakende gen i familiære kreftfamilier i bukspyttkjertelen.3, 33, 34 denne studien representerer den største studien av dette genet i en ikke-valgt serie kreftpasienter i bukspyttkjertelen. Som sådan er det flere observasjoner i denne beskrivende studien. For det første er det < 1% prevalens av germline CDKN2A mutasjoner blant pasienter med kreft i bukspyttkjertelen. Det er klart at alle bukspyttkjertelkreft probands ikke bør testes FOR CDKN2A mutasjoner. Å ha en familiehistorie med melanom eller kreft i bukspyttkjertelen, eller en personlig historie med melanom, men øker sannsynligheten for å bære en mutasjon. Disse funnene er ikke overraskende gitt den eksisterende kunnskapen OM CDKN2A-berørte familier, selv om det også er bemerkelsesverdig at mutasjoner bare er utbredt hos et mindretall av disse utvalgte pasientene i vår studie.

Begrensninger i denne studien inkluderer det totale lave antallet mutasjoner som oppdages, noe som begrenser effekten av penetransestimater. Vi kunne heller ikke direkte bekrefte mange tilfeller av kreft i bukspyttkjertelen eller melanom i familier-bare 33% av bukspyttkjertelen kreft og 23% av melanom er bekreftet av selvrapport, medisinske journaler, dødsattest eller patologi. Røykestatus for slektninger var også bare i stand til å bli bestemt av rapport fra proband i de fleste tilfeller også. Styrker inkluderer størrelsen på studien, den ikke-valgte arten av tilfelle konstatering blant bukspyttkjertelkreft probands, og tilgjengeligheten av elektroniske journaler på alle pasienter.

våre funn kan være nyttige for å informere genetisk rådgivning i tillegg til andre tilgjengelige kilder i litteraturen, med risikoestimater for mutasjonsdeteksjon for gitte scenarier i ulike kombinasjoner av personlig og familiehistorie av melanom og kreft i bukspyttkjertelen (Tabell 3). Våre tall for noen grupper er svært små, og derfor er estimatene sannsynligvis upresise, selv om vi tror at de gir tidligere manglende informasjon for familier utenfor innstillingen av familier som først og fremst er fastslått for familiær melanom. For eksempel, i denne studien hadde pasienter som rapporterer en personlig historie med melanom og kreft i bukspyttkjertelen en 9.1% (2/22) (95% KI 0-22.1%) sannsynlighet for å ha en mutasjon I CDKN2A. de to mutasjonsbærerne hadde imidlertid også familiehistorier av melanom, mens de 20 pasientene med melanom og kreft i bukspyttkjertelen uten familiehistorier av enten kreft ikke hadde mutasjoner I CDKN2A.blant pasienter som rapporterte en personlig og familiehistorie av kreft i bukspyttkjertelen, 4.2% gjennomført mutasjoner I CDKN2A, noe som tyder på at familier bærer mutasjoner i dette genet utgjør bare en liten minoritet av familiær kreft i bukspyttkjertelen.

Vi har ikke definitivt besvart spørsmålet om CDKN2A – mutasjonsbærere har en yngre alder av kreft i bukspyttkjertelen, da våre mutasjonsbærere var litt yngre enn ikke-bærere (gjennomsnitt 61,3 vs 65,6 år), og forskjellen nådde ikke statistisk signifikans (P=0,40). Minst en annen studie fant heller ingen forskjell i alder ved diagnose.35 hvis alder i det hele tatt er yngre blant bærere, er effekten beskjeden. Vi har også begrenset vår rapport til ikke-Spanske hvite pasienter. Det vil være nyttig i fremtidige studier å utvide disse analysene til andre populasjoner for å avgjøre om estimatene vi har avledet, kan brukes på pasienter av alle raser.

penetransen av bukspyttkjertelkreft hos CDKN2A-bærere-nesten 60% ved alder 80 (95% KI 8-86%) – er høyere enn tidligere estimater på 15-25% i melanomfamiliestudier.8, 14 det er flere mulige forklaringer for denne forskjellen. En rapporteringsskjevhet kan eksistere (overrapportering i bukspyttkjertelfamilier eller underrapportering i melanomfamilier), og vår studie er begrenset ved å stole på probandrapport om kreft blant slektninger. Det kan også ganske enkelt være variasjon i vår studieprøve sammenlignet med andre, spesielt med hensyn til miljørisiko (f.eks. høy frekvens av røyking). Faktisk ble forskjellen i risiko for bærere bare oppdaget blant stadig røykere. Det er imidlertid også mulig at spesifikke genetiske forskjeller i enten CDKN2A-lokus eller et modifikasjonsgen kan være forbundet med forskjeller i penetrans som manifestert ved kreft i bukspyttkjertelen. Så vidt vi vet er dette den første studien som rapporterer penetrans som inkorporerer røykestatus; denne informasjonen er relevant fra et genetisk rådgivningssynspunkt, fordi det er en potensielt modifiserbar risikofaktor. Siden det er et lite antall tilfeller i familier av bærere, kunne ikke mer grundige studier utføres, for eksempel om røykeslutt endret bukspyttkjertelkreft risiko. Men forskjellen mellom stadig røykere kombinert med høy levetidsrisiko er tilstrekkelig i vår vurdering for å fremme røykeslutt / unngåelsesanbefalinger blant CDKN2A-bærere.

Publiserte anbefalinger FOR CDKN2A-screening inkluderer pasienter med multiple (≥3) primære melanomer, eller familier med minst ett melanom og to andre tilfeller av melanom eller bukspyttkjertelkreft i familien, med mutasjonsdeteksjonsrater på 20-40% i denne innstillingen.36, 37, 38 under disse anbefalingene ble to av de syv (29%) familiene som møtte kriteriene bestemt for å bære en mutasjon i denne studien, og vi tror dette er en rimelig andel for diskriminerende kandidater for genetisk testing. Det skal imidlertid også bemerkes at flertallet av mutasjoner ikke ville ha blitt identifisert med denne tilnærmingen. Rollen av klinisk genetisk testing for kreft i bukspyttkjertelen risiko er fortsatt kontroversiell i fravær av påvist screening eller forebyggende metoder. Imidlertid er tobakksunngåelse / opphør sannsynligvis begrunnet basert på den veletablerte effekten på kreft i bukspyttkjertelen,39, 40 i tillegg til de vanlige anbefalte regelmessige hudundersøkelsene og solunngåelse for å redusere melanomrisiko.37

Konklusjoner

Kimlinjemutasjoner AV CDKN2A hos pasienter med kreft i bukspyttkjertelen er sjeldne. De som bærer slike mutasjoner, er mer sannsynlig å rapportere en personlig eller familiehistorie av melanom, og en familiehistorie av kreft i bukspyttkjertelen. Sannsynlighet for mutasjonsdeteksjon ved personlig og familiehistorie av melanom og kreft i bukspyttkjertelen er rapportert for genetisk rådgivning formål. Alder ved diagnose av kreft i bukspyttkjertelen kan være litt yngre for mutasjonsbærere, selv om den ikke nådde statistisk signifikans. Penetrans av kreft i bukspyttkjertelen og melanom var økt blant mutasjonsbærere, med risikoestimater for kreft i bukspyttkjertelen på 58% (95% KI 8-86%) etter alder 80 og melanomrisiko på 39% (95% KI 0-80) etter alder 80 hos mutasjonsbærere. Penetrance for bærere var høyere blant stadig røykere. Bærere av germline mutasjoner I CDKN2A bør derfor unngå tobakksbruk, og bør være målrettet for forebygging og screening studier.