Progeroid syndromer

en av hovedårsakene til progeroid syndromer er genetiske mutasjoner, som fører til defekter i cellulære prosesser som reparerer DNA. DNA skade teorien om aldring foreslår at aldring er en konsekvens av akkumulering av naturlig forekommende DNA skader. Den akkumulerte skaden kan oppstå fra reaktive oksygenarter( ROS), kjemiske reaksjoner (f.eks. med interkalerende midler), stråling, depurinering og deaminering.

Mutasjoner i TRE klasser AV DNA-reparasjonsproteiner, RecQ proteinlignende helikaser (RECQLs), nukleotideksisjonsreparasjonsproteiner (NER) og nukleære konvoluttproteiner LMNA (laminer) har vært assosiert med følgende progeroidsyndrom:

• Werner syndrom (WS)
• Bloom syndrom (BS)
• Rothmund–Thomson syndrom (RTS)
• Cockayne syndrom (CS)
• Xeroderma pigmentosum (XP)
• Trichothiodystrophy (TTD))

RecQ-tilknyttet PSEdit

RecQ er en familie av konserverte ATP-avhengige helicaser som kreves for å reparere DNA og forhindre skadelig rekombinasjon og genomisk ustabilitet. DNA helikaser er enzymer som binder seg til dobbeltstrenget DNA og midlertidig separerer dem. Denne avviklingen er nødvendig ved replikering av genomet under mitose, men i SAMMENHENG MED PS er DET et nødvendig skritt i å reparere skadet DNA. DERMED OPPRETTHOLDER DNA-helikaser, Som RecQ, integriteten til en celle, og defekter i disse helikaser er knyttet til økt predisponering for kreft og aldrende fenotyper. Dermed viser personer Med RecQ-assosiert PS økt risiko for å utvikle kreft, som skyldes genomisk ustabilitet og økte mutasjonshastigheter.

det er fem gener som koder For RecQ hos mennesker (RECQ1-5), og defekter I RECQL2/WRN, RECQL3/BLM og RECQL4 fører til Henholdsvis Werner syndrom (WS), Bloom syndrom (BS) og Rothmund–Thomson syndrom (rts). På mobilnivå viser celler av berørte individer kromosomale abnormiteter, genomisk ustabilitet og følsomhet overfor mutagener.

werners syndromrediger

Werner syndrom er arvelig i en autosomal recessiv måte, noe som betyr at begge foreldrene må bidra med en dysfunksjonell allel for en person å utvikle sykdommen.

Werner syndrom (WS) er en sjelden autosomal recessiv lidelse. Den har en global insidensrate på mindre enn 1 av 100.000 levendefødte, selv om forekomsten I Japan og Sardinia er høyere, hvor den påvirker henholdsvis 1 av 20.000-40.000 og 1 av 50.000. Per 2006 var det ca 1300 rapporterte TILFELLER AV WS over hele verden. Berørte individer vanligvis vokse og utvikle seg normalt til puberteten, når de ikke opplever den typiske ungdoms vekst sprute. Den gjennomsnittlige alderen på diagnosen er tjuefire. Median og gjennomsnittlig alder av død er henholdsvis 47-48 og 54 år; hovedårsaken til død er kardiovaskulær sykdom eller kreft.

Berørte personer kan utvise vekstretardasjon, kortvoksthet, for tidlig gråning av hår, hårtap, rynker, for tidlig alderen ansikter, nebb nese, hud atrofi (sløse bort) med skleroderma-lignende lesjoner, tap av fettvev, unormal fett deponering fører til tynne ben og armer, og alvorlige sår rundt Akillessenen og malleoli. Andre tegn inkluderer endring i stemmen, noe som gjør den svak, hes eller høyfrekvent; atrofi av gonader, som fører til redusert fruktbarhet; bilaterale grå stær (uklarhet i linsen); for tidlig arteriosklerose (fortykkelse og tap av elastisitet i arterier); kalsinose (kalsiumavsetninger i blodkar); aterosklerose (blokkering av blodårer); type 2 diabetes; tap av benmasse; telangiektasi; og maligniteter. Faktisk er forekomsten av sjeldne kreftformer, som meningiomer, økt hos personer med Werner syndrom.

omtrent 90% av individer med Werner Syndrom har noen av en rekke mutasjoner I det eponymiske genet, WRN, det eneste genet som for tiden er knyttet Til Werner syndrom. WRN koder WRNp-proteinet, et 1432 aminosyreprotein med et sentralt domene som ligner medlemmer av RecQ helicases. WRNp er aktiv i avvikling AV DNA, et skritt som er nødvendig I DNA-reparasjon og DNA-replikasjon. Siden Wrnps funksjon er avhengig AV DNA, er Den bare funksjonell når den er lokalisert til kjernen.

Mutasjoner som forårsaker Werner syndrom forekommer bare i regionene av genet som koder for protein og ikke i ikke-kodende regioner. Disse mutasjonene kan ha en rekke effekter. De kan redusere stabiliteten til det transkriberte messenger RNA( mRNA), noe som øker hastigheten der de blir degradert. Med færre mRNA er færre tilgjengelige for å bli oversatt til WRNp-proteinet. Mutasjoner kan også føre til avkorting (forkortelse) Av WRNp-proteinet, noe som fører til tap av sin nukleære lokaliseringssignalsekvens, som normalt vil transportere den til kjernen hvor DEN kan interagere med DNA. Dette fører til en reduksjon I DNA-reparasjon. Videre er muterte proteiner mer sannsynlig å bli degradert enn normalt WRNp. Bortsett fra å forårsake defekter I DNA-reparasjon, regulerer dens avvikende tilknytning til p53 funksjonen til p53, noe som fører til en reduksjon i p53-avhengig apoptose og øker overlevelsen til disse dysfunksjonelle cellene.

Celler av berørte individer har redusert levetid i kultur, flere kromosombrudd og translokasjoner og omfattende slettinger. DISSE DNA-skader, kromosomavvik og mutasjoner kan i sin tur føre til Flere RecQ-uavhengige aldringsfenotyper.

Bloom syndromrediger

Bloom syndrom (BS) er en svært sjelden autosomal recessiv lidelse. Forekomsten er ukjent, selv om det er kjent for å være høyere i Mennesker Av Ashkenazi Jødisk bakgrunn, presentere i rundt 1 i 50.000. Omtrent en tredjedel av personer som har BS er Av Ashkenazi Jødisk avstamning.

Det er ingen bevis fra Blooms Syndromregister eller fra den peer-reviewed medisinske litteraturen at BS er en progeroid tilstand forbundet med avansert aldring. Det er imidlertid forbundet med tidlig kreft og diabetes av voksen type og også Med Werner syndrom, som er et progeroid syndrom, gjennom mutasjon I RecQ helicases. Disse foreningene har ført til spekulasjoner om AT BS kan være forbundet med aldring. Dessverre er gjennomsnittlig levetid for personer med Bloom syndrom 27 år; følgelig er det utilstrekkelig informasjon for å utelukke muligheten FOR AT BS er forbundet med noen aldringsfunksjoner.

PERSONER med BS starter livet med lav vekt og lengde når de blir født. Selv som voksne forblir de vanligvis under 5 meter høye. PERSONER med BS er preget av lav vekt og høyde og unormale ansiktsegenskaper, spesielt et langt, smalt ansikt med en liten underkjeven, en stor nese og fremtredende ører. De fleste utvikler også lysfølsomhet, noe som fører til at blodkarene blir utvidet og fører til rødmen av huden, vanligvis presentert som en «sommerfuglformet lapp av rødt hud over nesen og kinnene».ANDRE kjennetegn VED BS inkluderer læringshemming, økt risiko for diabetes, gastroøsofageal refluks (GER) og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOL). GER kan også føre til tilbakevendende infeksjoner i øvre luftveier, ører og lunger i barndommen. BS forårsaker infertilitet hos menn og redusert fruktbarhet og tidlig overgangsalder hos kvinner. I tråd med Enhver RecQ-assosiert PS har personer med BS økt risiko for å utvikle kreft, ofte mer enn en type.

BS er forårsaket av mutasjoner I blm-genet, som koder for Bloom syndrome-proteinet, En RecQ helicase. Disse mutasjonene kan være frameshift, missense, non-sense eller mutasjoner av andre slag og vil sannsynligvis forårsake slettinger i genproduktet. Bortsett fra helikaseaktivitet som er felles for Alle RecQ-helikser, virker den også for å forhindre upassende homolog rekombinasjon. Under replikering av genomet holdes DE TO kopiene AV DNA, kalt søsterkromatider, sammen gjennom en struktur som kalles centromere. I løpet av denne tiden er de homologe (tilsvarende) kopiene i nær fysisk nærhet til hverandre, slik at de kan krysse og utveksle genetisk informasjon, en prosess som kalles homolog rekombinasjon. Defekt homolog rekombinasjon kan forårsake mutasjon og genetisk ustabilitet. Slike defekte rekombinasjon kan introdusere hull og brudd i genomet og forstyrre funksjonen av gener, muligens forårsaker vekstretardasjon, aldring og forhøyet risiko for kreft. Det introduserer hull og brudd i genomet og forstyrrer funksjonen av gener, noe som ofte forårsaker retardasjon av vekst, aldring og forhøyet risiko for kreft. Bloom syndrome-proteinet interagerer med andre proteiner, som topoisomerase iiia og RMI2, og undertrykker illegitime rekombinasjonshendelser mellom sekvenser som er divergerende fra streng homologi, og opprettholder dermed genomstabilitet. Personer med BS har et tap av funksjon mutasjon, noe som betyr at den illegitime rekombinasjonen ikke lenger undertrykkes, noe som fører til høyere mutasjonshastigheter (~10-100 ganger over normalt, avhengig av celletype).

NER proteinassosiert PSEdit

Nukleotideksisjonsreparasjon er EN DNA-reparasjonsmekanisme. Det er tre eksisjonsreparasjonsveier: nukleotideksisjonsreparasjon (NER), baseeksisjonsreparasjon (BER) og DNA mismatch reparasjon (MMR). I NER fjernes den skadede DNA-strengen og den ubeskadigede strengen holdes som en mal for dannelsen av en komplementær sekvens MED DNA-polymerase. DNA ligase knytter strengene sammen for å danne dsDNA. DET er to subpathways FOR NER, som bare er forskjellig i deres mekanisme for anerkjennelse: global genomisk NER (GG-NER) og transkripsjonskoblet NER (TC-NER).

Defekter I ner-banen har vært knyttet til progeroid syndromer. Det er 28 gener i denne banen. Personer med defekter i disse genene har ofte utviklingsdefekter og utviser nevrodegenerasjon. DE kan også utvikle CS, XP og TTD, ofte i kombinasjon med hverandre, som med kombinert xeroderma pigmentosa-Cockayne syndrom (XP-CS). Varianter av disse sykdommene, Som DeSanctis–Cacchione syndrom og Cerebro-oculo-facio-skeletal (COFS) syndrom, kan også skyldes defekter I NER-banen. Men i motsetning Til RecQ-assosiert PS, har ikke alle personer som er rammet av disse sykdommene økt risiko for kreft. Alle disse forstyrrelsene kan skyldes mutasjoner i et enkelt gen, XPD eller i andre gener.

Cockayne syndromrediger

Cockayne syndrom (CS) er en sjelden autosomal recessiv PS. DET er tre typer CS, preget av alvorlighetsgrad og alder av utbruddet. Det forekommer med en hastighet på ca 1 i 300.000-500.000 I Usa og Europa. Gjennomsnittlig alder av død er ~12 år, selv om de forskjellige formene varierer betydelig. Personer med type i (eller klassisk) form av lidelsen viser vanligvis først symptomer mellom ett og tre år og har levetid på mellom 20 og 40 år. Type Ii Cockayne syndrom (CSB) er mer alvorlig: symptomer tilstede ved fødselen og enkeltpersoner lever til ca 6-7 år. TYPE III har de mildeste symptomene, først presenterer senere i barndommen, og dødsårsaken er ofte alvorlig nervesystemet forverring og luftveisinfeksjoner.

PERSONER med CS vises tidlig alderen og viser alvorlig vekstretardasjon fører til kortvoksthet. De har et lite hode (mindre enn -3 standardavviket), ikke klarer å gå opp i vekt og ikke trives. De har også ekstrem kutan fotosensitivitet (følsomhet for sollys), neurodevelopmental abnormiteter og døvhet, og viser ofte lipoatrofi, atrofisk hud, alvorlig tannråte, sparsomt hår, kalsiumavsetninger i nevroner, grå stær, sensorineural hørselstap, pigmentær retinopati og beinabnormaliteter. Imidlertid har de ikke høyere risiko for kreft.

Type I OG II er kjent for å være forårsaket av mutasjon av et bestemt gen. CSA er forårsaket av mutasjoner i kryss-komplementerende gen 8 (ERCC8), som koder FOR csa-proteinet. Disse mutasjonene antas å forårsake alternativ spleising av pre-mRNA som fører til et unormalt protein. CSB er forårsaket av mutasjoner I ercc6-genet, som koder FOR csb-proteinet. CSA og CSB er involvert i transkripsjonskoblet NER( TC-NER), som er involvert i å reparere DNA; de ubiquitinate RNA polymerase II, stopper fremdriften slik at tc-NER-mekanismen kan utføres. Den ubiquitinated RNAP II dissosierer deretter og degraderes via proteasomet. Mutasjoner i ERCC8, ERCC6 eller begge betyr AT DNA ikke lenger repareres GJENNOM TC-NER, og akkumulering av mutasjoner fører til celledød, noe som kan bidra til symptomene På Cockayne syndrom.

Xeroderma pigmentosumrediger

en åtte år gammel Jente fra Guatemala med xeroderma pigmentosum. BARN MED XP blir ofte referert til Som Nattens Barn.

Xeroderma pigmentosum (XP) er en sjelden autosomal recessiv lidelse, som påvirker om lag en million i Usa og autochtonic europa populasjoner, men med en høyere forekomst i Japan, Nord-Afrika og Midtøsten. Det har vært 830 publiserte saker fra 1874 til 1982. Forstyrrelsen presenterer i barndom eller tidlig barndom.

Xeroderma pigmentosum påvirker hovedsakelig øyet og huden. PERSONER med XP har ekstrem følsomhet for lys i det ultrafiolette området fra ett til to år, og forårsaker solbrenthet, freckling av hud, tørr hud og pigmentering etter eksponering. Når øyet blir utsatt for sollys, blir det irritert og blodskutt, og hornhinnen blir overskyet. Rundt 30% av berørte individer utvikler også nevrologiske abnormiteter, inkludert døvhet, dårlig koordinering, reduserte intellektuelle evner, vanskeligheter med å svelge og snakke og anfall; disse effektene har en tendens til å bli gradvis verre over tid. Alle berørte individer har en 1000 ganger høyere risiko for å utvikle hudkreft: halvparten av den berørte befolkningen utvikler hudkreft etter 10 år, vanligvis på områder som er mest utsatt for sollys (f.eks. ansikt, hode eller nakke). Risikoen for andre kreftformer som hjernesvulster, lungekreft og øye kreft øker også.

det er åtte TYPER XP (XP-a TIL XP-G), pluss en varianttype (XP-V), alle kategorisert basert på den genetiske årsaken. XP kan skyldes mutasjoner i noen av disse genene: DDB2, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, XPA, XPC. Disse genene er alle involvert I ner repair pathway som reparerer skadet DNA. VARIANTFORMEN, XP-V, er forårsaket av mutasjoner I POLH-genet, som i motsetning til resten ikke koder for komponenter I ner-banen, men produserer EN DNA-polymerase som tillater nøyaktig translionsyntese AV DNA-skade som følge AV UV-stråling; mutasjonen fører til en generell økning I UV-avhengig mutasjon, noe som til slutt forårsaker SYMPTOMENE PÅ XP.

TrichothiodystrophyEdit

Trichothiodystrophy (TTD) er en sjelden autosomal recessiv sykdom hvis symptomer spenner over flere systemer og kan variere sterkt i alvorlighetsgrad. Forekomsten AV TTD er anslått til 1,2 per million I Vest-Europa. Mildere tilfeller forårsaker sparsomt og sprøtt hår, noe som skyldes mangel på svovel, et element som er en del av matriksproteinene som gir håret sin styrke. Mer alvorlige tilfeller føre til forsinket utvikling, betydelig utviklingshemming, og tilbakevendende infeksjon; de mest alvorlige tilfellene se død i barndom eller tidlig barndom.

TTD påvirker også moren til det berørte barnet under graviditet, når hun kan oppleve graviditetsindusert høyt blodtrykk og utvikle HELLP syndrom. Barnet har stor risiko for å bli født for tidlig og vil ha lav fødselsvekt. Etter fødselen blir barnets normale vekst forsinket, noe som resulterer i kort statur.

Andre symptomer inkluderer skjellete hud, unormalt av negler og tånegler, uklarhet i linsen i øyet fra fødselen (medfødt katarakt), dårlig koordinering, og okulære og skjelett unormalt. Halvparten av berørte individer opplever også lysfølsomhet for UV-lys.

TTD er forårsaket av mutasjoner i ett av tre gener, ERCC2, ERCC3 eller GTF2H5, de to første er også knyttet til xeroderma pigmentosum. Pasienter MED TTD viser imidlertid ikke høyere risiko for å utvikle hudkreft, i motsetning til PASIENTER MED XP. De tre gener assosiert MED TTD kode FOR XPB, XPD og p8 / TTDA av den generelle transkripsjonsfaktor IIH (TFIIH) kompleks, som er involvert i transkripsjon OG DNA skade reparasjon. Mutasjoner i et av disse genene forårsaker reduksjon av gentranskripsjon, som kan være involvert i utvikling (inkludert placentautvikling), og dermed kan forklare retardasjon i intellektuelle evner, i noen tilfeller; disse mutasjonene fører også til reduksjon I DNA-reparasjon, noe som forårsaker lysfølsomhet.

DET finnes også EN FORM FOR TTD uten lysfølsomhet, selv om mekanismen er uklar. Mplkip-genet har vært assosiert med DENNE FORM FOR TTD, selv om det bare står for 20% av alle kjente tilfeller av den ikke-lysfølsomme formen AV TTD, og funksjonen av genproduktet er også uklart. Mutasjoner i ttdn1-genet forklarer ytterligere 10% av ikke-lysfølsomme TTD. Funksjonen til genproduktet AV TTDN1 er ukjent, men kjønnsorganene til personer med DENNE FORM for TTD produserer ofte ingen hormoner, en tilstand som kalles hypogonadisme.