Savaysa

KLINISK FARMAKOLOGI

Virkningsmekanisme

Edoksaban er en selektiv hemmer Av FXa. Det krever ikke antitrombin III for antitrombotisk aktivitet. Edoksaban hemmer fri FXa og protrombinaseaktivitet og hemmer trombinindusert blodplateaggregasjon. Inhibering Av fxa i koagulasjonskaskaden reduserer trombingenerering og reduserer trombusdannelse.

Farmakodynamikk

som et resultat Av fxa-hemming forlenger edoksaban koagulasjonstidstester som protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT). Endringer observert I PT, INR og aPTT ved forventet terapeutisk dose er imidlertid små, med høy grad av variabilitet og er ikke nyttige for overvåking av antikoagulerende effekt av edoksaban. Etter oral administrasjon observeres maksimale farmakodynamiske effekter innen 1-2 timer, noe som tilsvarer maksimal konsentrasjon av edoksaban (Cmax).

Elektrofysiologi I Hjertet

i en grundig QT-studie med friske menn og kvinner i alderen 19-45 år ble det ikke observert Forlengelse Av qtc-intervallet med edoksaban (90 mg og 180 mg).

Effekt Av PCCs På Farmakodynamikk AV SAVAYSA

det er ingen systematisk evaluering av blødnings reversering av 4-faktor protrombinkompleks konsentrat (PCC) produkter hos pasienter som har fått SAVAYSA.

EFFEKTER AV PCC (50 IE/kg) på farmakodynamikken til edoksaban ble studert hos friske forsøkspersoner etter en slagbiopsi. Etter administrering av en enkeltdose med edoksaban, gikk endogent trombinpotensial (ETP) tilbake til pre-edoksaban baseline nivåer 0,5 timer etter oppstart av en 15-minutters infusjon på 50 IE/kg PCC, sammenlignet med mer enn 24 timer med placebo. Gjennomsnittlige ETP-nivåer fortsatte å øke og overskred baseline for pre-edoksaban, og nådde maksimale økninger (~40% over pre-edoksaban-nivåer) 22 timer etter oppstart AV PCC-dose, som var den siste observasjonen av ETP. Den kliniske relevansen av DENNE ØKNINGEN I ETP er ukjent.

Farmakodynamiske Interaksjoner

Aspirin

Samtidig administrering av aspirin (100 mg eller 325 mg) og edoksaban økte blødningstiden i forhold til det som er sett med begge legemidlene alene.

NSAID (Naproxen)

Samtidig administrering av naproxen (500 mg) og edoksaban økte blødningstiden i forhold til det som er sett med begge legemidlene alene.

Farmakokinetikk

Edoksaban viser omtrent doseproporsjonal farmakokinetikk for doser på henholdsvis 15 til 150 mg og 60 til 120 mg etter enkeltdoser og gjentatte doser hos friske forsøkspersoner.

Absorpsjon

etter oral administrasjon observeres maksimal plasmakonsentrasjon av edoksaban innen 1-2 timer. Absolutt biotilgjengelighet er 62%. Mat påvirker ikke total systemisk eksponering for edoksaban. SAVAYSA ble gitt med eller uten mat i STUDIENE ENGAGE AF-TIMI 48 og Hokusai VTE.

Administrasjon av en knust 60 mg tablett, enten blandet i eplemos eller suspendert i vann og gitt gjennom et nasogastrisk rør, viste tilsvarende eksponering sammenlignet med administrasjon av en intakt tablett.

Distribusjon

Disposisjon er bifasisk. Steady state distribusjonsvolum (Vdss) er 107 (19,9) L . Plasmaproteinbinding in vitro er omtrent 55%. Det er ingen klinisk relevant akkumulering av edoksaban (akkumuleringsratio 1,14) ved dosering en gang daglig.

Steady-state konsentrasjoner oppnås innen 3 dager.

Metabolisme

Uendret edoksaban er den dominerende formen i plasma. Det er minimal metabolisme via hydrolyse (mediert av karboksylesterase 1), konjugering og oksidasjon AV CYP3A4.

den dominerende metabolitten M-4, dannet ved hydrolyse, er menneskespesifikk og aktiv og når mindre enn 10% av eksponeringen av modersubstansen hos friske personer. Eksponering for de andre metabolittene er mindre enn 5% av eksponering for edoksaban.

Eliminasjon

Edoksaban elimineres primært som uforandret legemiddel i urinen. Renal clearance (11 L/time) utgjør omtrent 50% av total clearance av edoksaban (22 L/time). Metabolisme og biliær/intestinal utskillelse står for gjenværende clearance. Terminal eliminasjonshalveringstid for edoksaban etter oral administrasjon er 10 til 14 timer.

Spesifikke Populasjoner

Nedsatt Leverfunksjon

i en egen farmakokinetisk studie viste pasienter med lett Eller moderat nedsatt leverfunksjon (klassifisert Som Child-Pugh a Eller Child-Pugh B) lignende farmakokinetikk og farmakodynamikk til deres samsvarende friske kontrollgruppe. Det er ingen klinisk erfaring med edoksaban hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon .

Nedsatt Nyrefunksjon

i en dedikert farmakokinetisk studie økte total systemisk eksponering for edoksaban hos personer med CrCL > 50 til < 80 mL/min, CrCL 30 til 50 mL/min, CrCL < 30 mL/min eller som gjennomgikk peritonealdialyse med henholdsvis 32%, 74%, 72% og 93% relativ til personer med crcl ≥ 80 ml/min .

Hemodialyse

en 4-timers hemodialyse reduserte total edoksabaneksponering med mindre enn 7%.

Alder

i en populasjonsfarmakokinetisk analyse, etter å ha tatt hensyn til nyrefunksjon og kroppsvekt, hadde alder ingen ytterligere klinisk signifikant effekt på farmakokinetikken til edoksaban.

Vekt

i en farmakokinetisk populasjonsanalyse økte total eksponering hos pasienter med median lav kroppsvekt (55 kg) med 13% sammenlignet med pasienter med median høy kroppsvekt (84 kg).

Kjønn

i en populasjonsfarmakokinetisk analyse, etter å ha tatt hensyn til kroppsvekt, hadde kjønn ingen ytterligere klinisk signifikant effekt på farmakokinetikken til edoksaban.

Rase

i en farmakokinetisk populasjonsanalyse var eksponeringen for edoksaban hos Asiatiske pasienter og ikke-Asiatiske pasienter lik.

Legemiddelinteraksjoner

Legemiddelinteraksjonsstudier In vitro

in vitro-studier indikerer at edoksaban ikke hemmer de viktigste cytokrom P450-enzymene (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 2c19, 2D6, 2E1 eller 3A4) og ikke induserer CYP1A2, CYP3A4 eller p-gp-transportøren (CYP1A2).mdr1). In vitro-data indikerer også at edoksaban ikke hemmer følgende transportører ved klinisk relevante konsentrasjoner: P-gp, de organiske aniontransportørene OAT1 eller OAT3; de organiske kationtransportørene OCT1 ELLER OCT2; eller de organiske iontransporterende polypeptidene OATP1B1 eller OATP1B3. Edoksaban er et substrat For P-gp transporter.

Påvirkning Av Andre Legemidler PÅ SAVAYSA

effekten av samtidig administrert amiodaron, ciklosporin, dronedaron, erytromycin, ketokonazol, kinidin, verapamil og rifampicin på edoksabaneksponering er vist I Figur 12.1.

Figur 12.1: Sammendrag Av Legemiddelinteraksjonsstudieresultater

Virkningen Av Edoksaban På Andre Legemidler

Edoksaban økte Cmax av samtidig administrert digoksin med 28%; AUC ble imidlertid ikke påvirket. Edoksaban hadde ingen effekt På Cmax og AUC for kinidin.

Edoksaban reduserte Cmax og AUC for samtidig administrert verapamil med henholdsvis 14% og 16%.

Kliniske Studier

Ikke-Valvulær Atrieflimmer

ENGAGE AF-TIMI 48 Studien

ENGAGE AF-TIMI 48 (NCT00781391) studien var en multinasjonal, dobbeltblind, noninferiority studie som sammenlignet effekt og sikkerhet av TO SAVAYSA behandlingsarmer (60 mg og 30 mg) med warfarin (titrert til inr 2.0 til 3.0) for å redusere risikoen for slag og systemiske emboliske hendelser hos pasienter med NVAF. Non-inferiority margin (grad AV inferiority AV SAVAYSA til warfarin som skulle utelukkes) ble satt til 38%, noe som gjenspeiler den betydelige effekten av warfarin i å redusere slag. Den primære analysen inkluderte både iskemiske og hemorragiske slag.

for å komme inn i studien måtte pasientene ha en eller flere av følgende tilleggsrisikofaktorer for slag:

• tidligere slag (iskemisk eller ukjent type), transitorisk iskemisk anfall (TIA) eller ikke-CNS systemisk emboli, eller
• 2 eller flere av følgende risikofaktorer:
  • alder ≥ 75 år,
  • hypertensjon,
  • hjertesvikt, eller
  • diabetes mellitus

totalt 21 105 pasienter ble randomisert og fulgt i en median på 2,8 år og behandlet i en median på 2,5 år. Pasientene i BEHANDLINGSARMENE VED SAVAYSA ble halvert (60 mg halvert til 30 mg eller 30 mg halvert til 15 mg) dersom en eller flere av følgende kliniske faktorer var til stede: CrCL ≤ 50 mL/min, lav kroppsvekt (≤ 60 kg) eller samtidig bruk av spesifikke p-gp-hemmere (verapamil, kinidin, dronedaron). Pasienter som fikk antiretroviral behandling (ritonavir, nelfinavir, indinavir, sakinavir) samt ciklosporin ble ekskludert fra studien. Omtrent 25% av pasientene i alle behandlingsgrupper fikk en redusert dose ved baseline, og ytterligere 7% ble doseredusert i løpet av studien. Den vanligste årsaken til dosereduksjon var En CrCL ≤ 50 mL / min ved randomisering (19% av pasientene).

Pasientene var godt balansert med hensyn til demografiske og baseline karakteristika. Prosentandelen av pasientene alder ≥ 75 år og ≥ 80 år var henholdsvis henholdsvis 40% og 17%. De Fleste pasientene Var Kaukasiske (81%) og menn (62%). Omtrent 40% av pasientene hadde ikke tatt En Vitamin K-Antagonist (VKA) (dvs. aldri tatt EN VKA eller ikke hadde tatt EN VKA i mer enn 2 måneder).

gjennomsnittlig pasientens kroppsvekt var 84 kg (185 lbs) og 10% av pasientene hadde en kroppsvekt på ≤ 60 kg. Samtidige sykdommer hos pasienter i denne studien inkluderte hypertensjon (94%), kongestiv hjertesvikt (58%) og tidligere slag eller transitorisk iskemisk anfall (28%). Ved baseline var omtrent 30% av pasientene på aspirin og omtrent 2% av pasientene tok et tienopyridin.

pasienter randomisert til warfarinarmen oppnådde en gjennomsnittlig TTR (time in therapeutic range, INR 2,0 til 3,0) på 65% i løpet av studien.

det primære endepunktet i studien var forekomsten av første slag (enten iskemisk eller hemorragisk) eller av en systemisk embolisk hendelse (SE) som oppstod under behandling eller innen 3 dager fra siste dose tatt. I de samlede resultatene av studien, vist I Tabell 14.1, var begge behandlingsarmene TIL SAVAYSA non-inferior til warfarin for det primære effektendepunktet slag eller SEE. Behandlingsarmen på 30 mg (15 mg doseredusert)var imidlertid numerisk mindre effektiv enn warfarin for det primære endepunktet, og var også markert dårligere i å redusere frekvensen av iskemisk slag. Basert på den planlagte overlegenhetsanalysen (ITT, som krevde p < 0,01 for å lykkes), ble statistisk overlegenhet av 60 mg (30 mg doseredusert) behandlingsarmen sammenlignet med warfarin ikke fastslått i den totale studiepopulasjonen, men det var en gunstig trend .

Tabell 14.1: Slag og Systemiske Emboliske Hendelser I ENGAGE AF-TIMI 48-Studien (mITT, On Treatmenta)

Hendelser	SAVAYSA 30 mgb (N = 7002) n (%/år)c	SAVAYSA 60 mgb (N = 7012) n (%/år)c	Warfarin (N = 7012) n (%/år)c	savaysa 30 mg vs. WARFARIN hr (ki)d p-verdi	savaysa 60 mg vs. warfarin hr (ki)D P-verdi
Første Slag eller SE	253 (1.6)	182 (1.2)	232 (1.5)	1.07 (0.87, 1.31) p = 0.44	0.79 (0.63, 0.99) p = 0.017
Ischemic Stroke	225 (1.4)	135 (0.9)	144 (0.9)	1.54 (1.25, 1.90)	0.94 (0.75, 1.19)
Hemorrhagic Stroke	18 (0.1)	39 (0.3)	75 (0.5)	0.24 (0.14, 0.39)	0.52 (0.36, 0.77)
Systemic Embolism	10 (< 0.1)	8 (< 0.1)	13 (< 0.1)	0.75 (0.33, 1.72)	0.62 (0.26, 1.50)
Abbreviations: HR = Hazard Ratio versus Warfarin, KI = Konfidensintervall, n = antall hendelser, mITT = Modifisert Intent-To-Treat, N = antall pasienter i mITT-populasjonen, SE = Systemisk Embolisk Hendelse, yr = år. A Inkluderer hendelser under behandling eller innen 3 dager etter avsluttet studiebehandling B Inkluderer pasienter doseredusert til 15 mg for 30 mg behandlingsgruppen og 30 mg for 60 mg behandlingsgruppen c hendelsesraten (%/år) beregnes som antall hendelser/eksponeringsår. d 97,5% KI for primært endepunkt Av Første Slag eller SE. 95% CI For Iskemisk Slag, Hemorragisk Slag eller Systemisk Emboli

Figur 14.1 er et plott av tiden fra randomisering til forekomst av det første primære endepunktet hos alle pasienter randomisert til 60 mg SAVAYSA eller warfarin.

Figur 14.1: Kaplan-Meier Kumulative Hendelsesfrekvensestimater For Primært Endepunkt (første forekomst av slag eller SEE) (mITT*)

insidensraten for det primære endepunktet slag eller SEE hos pasienter (N = 1776) behandlet med 30 mg REDUSERT DOSE SAVAYSA på Grunn av en crcl-nivå ≤ 50 mL / min, lav kroppsvekt ≤ 60 kg eller samtidig bruk Av et P-gp-hemmerlegemiddel, var 1,79% per år. Pasienter med noen av disse karakteristikkene som ble randomisert til å få warfarin hadde en insidensrate på det primære endepunktet på 2,21% per år .

hos alle randomiserte pasienter i hele studieperioden var HYPPIGHETEN AV KARDIOVASKULÆR død med SAVAYSA og warfarin henholdsvis 2,74% per år vs. 3,17% per år .

resultatene I ENGAGE AF-TIMI 48-studien for det primære effektendepunktet for de fleste større undergrupper er vist I Figur 14.2.

Figur 14.2: ENGASJERE AF-TIMI 48 Studie: Primært Effektendepunkt etter Undergrupper (Itt Analysesett)

Merk: figuren over presenterer effekter i ulike undergrupper som alle er baseline egenskaper og de fleste som var forhåndsdefinert. De 95% konfidensgrensene som vises, tar ikke hensyn til hvor mange sammenligninger som ble gjort, og reflekterer heller ikke effekten av en bestemt faktor etter justering for alle andre faktorer. Tilsynelatende homogenitet eller heterogenitet mellom grupper bør ikke overdolkes.

RESULTATENE FRA ENGAGE AF-TIMI 48-studien viser et sterkt forhold mellom blodnivåene av edoksaban og dets effektivitet for å redusere graden av iskemisk slag. Det var en 64% økning i iskemisk slagrate hos pasienter i behandlingsarmen med 30 mg (inkludert pasienter med redusert dose til 15 mg) sammenlignet med behandlingsarmen med 60 mg (inkludert pasienter med redusert dose til 30 mg). Omtrent halvparten AV SAVAYSADOSEN elimineres via nyrene, og edoksaban-blodnivåene er lavere hos pasienter med bedre nyrefunksjon, gjennomsnittlig ca.30% mindre hos pasienter med CrCL > 80 mL/min, og 40% mindre hos pasienter med CrCL > 95 mL/min sammenlignet med pasienter med CrCL > 50 til ≤ 80 mL/min. Gitt den klare sammenhengen mellom dose og blodnivå og effekt i ENGAGE AF-TIMI 48-studien, kan det forventes at pasienter med bedre nyrefunksjon vil vise EN mindre EFFEKT AV SAVAYSA sammenlignet med warfarin enn pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon, og dette ble faktisk observert.

Tabell 14.2 viser resultatene for studiens primære effektendepunkt for første slag or SEE samt effektene på iskemisk og hemorragisk slag i CrCL-undergruppene Før randomisering FOR SAVAYSA 60 mg (inkludert 30 mg doseredusert) og warfarin. DET var en redusert forekomst AV iskemisk slag MED SAVAYSA 60 mg sammenlignet med warfarin hos pasienter med CrCL > 50 til ≤ 80 mL / min . Hos pasienter med CrCL > 80 til ≤ 95 mL / min favoriserer resultatene for iskemisk slag litt warfarin med et konfidensintervall som krysser 1,0 . Frekvensen av iskemisk slag var høyere i forhold til warfarin hos pasienter med CrCL > 95 mL / min . Farmakokinetiske data indikerer at pasienter med CrCL > 95 mL/min hadde lavere plasmanivåer av edoksaban, sammen med en lavere blødningshastighet i forhold til warfarin enn pasienter med CrCL ≤ 95 mL / min. SAVAYSA bør derfor ikke brukes hos Pasienter med CrCL > 95 mL / min .

HOS pasienter med CrCL ≤ 95 mL/min reduserte BEHANDLINGSARMEN SAVAYSA 60 mg (30 mg doseredusert) risikoen for slag eller SEE sammenlignet med warfarin .

i den indikerte populasjonen (CrCL ≤ 95 mL/min) var RATEN FOR CV-død med SAVAYSA og warfarin henholdsvis 2,95% per år vs. 3,59% per år i den totale studieperioden .

Tabell 14.2: Primært Endepunkt, Iskemisk Og Hemorragisk Slag Resulterer I Som En Funksjon Av Baseline Kreatininclearance (mITT-Populasjon, Under Behandling)

Undergrupper Av Slagtype Nyrefunksjon	Behandlingsarmen	n (N)	Hendelsesrate (%/år)	SAVAYSA 60 mg vs. Warfarin HR (95% KI)
PRIMÆRT ENDEPUNKT (SLAG / SE)
≤ 95 (Indisert Populasjon)	Warfarin	211 (5485)	1.8	0.68 (0.55, 0.84)
	SAVAYSA 60 mg	142(5417)	1.2
≤ 50b	Warfarin	50 (1356)	2.0	0.90 (0.60, 1.34)
	SAVAYSA 60 mg	45 (1372)	1.8
> 50 pris ≤ 80	Warfarin	135 (3053)	2.0	0.53 (0.40, 0.70)
	SAVAYSA 60 mg	71 (3020)	1.1
> 80 pris ≤ 95	Warfarin	26 (1076)	1.0	1.05 (0.61, 1.82)
	SAVAYSA 60 mg	26(1025)	1.1
> 95*	Warfarin	21 (1527)	0.6	1.87 (1.10, 3.17)
	SAVAYSA 60 mg	40 (1595)	1.0
ISKEMISK SLAG
≤ 95 (Indisert Populasjon)	Warfarin	129 (5485)	1.1	0.80 (0.62, 1.04)
	SAVAYSA 60 mg	102 (5417)	0.9
≤ 50b	Warfarin	28 (1356)	1.1	1.11 (0.66, 1.84)
	SAVAYSA 60 mg	31 (1372)	1.2
> 50 Til ≤ 80	Warfarin	83 (3053)	1.2	0.63 (0.44, 0.89)
	SAVAYSA 60 mg	52 (3020)	0.8
> 80 til ≤ 95	Warfarin	18 (1076)	0.7	1.11 (0.58, 2.12)
	SAVAYSA 60 mg	19 (1025)	0.8
> 95*	Warfarin	15 (1527)	0.4	2.16 (1.17, 3.97)
	SAVAYSA 60 mg	33 (1595)	0.9
HEMORAGISK SLAG
≤95 (Indisert Populasjon)	Warfarin	70 (5485)	0.6	0.50 (0.33, 0.75)
	SAVAYSA 60 mg	34 (5417)	0.3
≤50b	Warfarin	18 (1356)	0.7	0.66 (0.32, 1.36)
	SAVAYSA 60 mg	12 (1372)	0.5
> 50 Til ≤ 80	Warfarin	45 (3053)	0.7	0.38 (0.22, 0.67)
	SAVAYSA 60 mg	17 (3020)	0.3
> 80 til ≤95	Warfarin	7(1076)	0.3	0.76 (0.24, 2.38)
	SAVAYSA 60 mg	5(1025)	0.2
> 95*	Warfarin	6(1527)	0.2	0.98 (0.31, 3.05)
	SAVAYSA 60 mg	6(1595)	0.2
Forkortelser: HR = Hazard Ratio versus Warfarin, KI = Konfidensintervall, n = antall hendelser, mITT = Modifisert Intent-To-Treat, N = antall pasienter i mITT populasjon, yr = år. * Se BOKSADVARSEL En Undergruppe Av Nyrefunksjon er basert på estimert kreatininclearance i mL/min beregnet ved Bruk Av Cockcroft-Gault-formelen. b 83% av pasientene med pre-randomisering CrCL ≤ 50 mL / min i SAVAYSA 60 mg gruppen ble doseredusert og fikk DERFOR SAVAYSA 30 mg daglig. Alle pasientene i warfarin-gruppen med crcl ≤ 50 mL/min ble behandlet på samme måte som de med høyere Nivåer Av CrCL.

Overgang Til Andre Antikoagulantia I ENGAGE AF-TIMI 48-Studien

I ENGAGE AF-TIMI 48-studien var ordningen for overgang fra studiemedisin til åpen warfarin ved studieslutt forbundet med tilsvarende forekomst av slag og systemisk emboli i SAVAYSA 60 mg-og warfaringruppene . I SAVAYSA 60 mg-gruppen hadde 7 (0,2%) av 4529 pasienter slag eller SE sammenlignet med 7 (0,2%) av 4506 pasienter i warfarin-armen.

Behandling Av Dyp Venetrombose Og Lungeemboli

HOKUSAI Vte-Studien

SAVAYSA til behandling av pasienter med dyp venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) ble studert i en multinasjonal, dobbeltblind studie (Hokusai VTE) (NCT00986154) som sammenlignet effekt og sikkerhet AV SAVAYSA 60 mg oralt en gang daglig med warfarin (titrert til inr 2,0 til 3,0) Hos Pasienter Med Akutt Symptomatisk Venøs Tromboembolisme (Vte) (Dvt Eller Le Med Eller Uten Dvt). Alle pasientene hadde VTE bekreftet ved egnet bildediagnostikk ved baseline og fikk initial heparinbehandling med lavmolekylært heparin (lmwh) eller ufraksjonert heparin i minst 5 dager og inntil INR (sham eller real) var ≥ 2,0 ved to målinger. Blindet legemiddelbehandling i warfarin-armen ble startet samtidig med initial heparinbehandling og I SAVAYSA-armen etter seponering av initial heparin. Pasienter randomisert TIL SAVAYSA fikk 30 mg en gang daglig hvis de møtte ett eller flere av følgende kriterier: CrCL 30 til 50 mL / min, kroppsvekt ≤ 60 kg eller samtidig bruk av spesifikke p-gp-hemmere(verapamil og kinidin eller kortvarig samtidig administrering av azitromycin, klaritromycin, erytromycin, oral itrakonazol eller oral ketokonazol). Edoksaban – doseringsregimet skulle returneres til den vanlige dosen på 60 mg en gang daglig når som helst forsøkspersonen ikke tar samtidig medisinering, forutsatt at ingen andre kriterier for dosereduksjon er oppfylt. Andre p-gp-hemmere var ikke tillatt i studien. Pasienter som fikk antiretroviral behandling (ritonavir, nelfinavir, indinavir, sakinavir) samt ciklosporin ble ekskludert Fra hokusai vte-studien. Samtidig BRUK av DISSE legemidlene OG SAVAYSA er ikke undersøkt hos pasienter. Behandlingsvarigheten var fra 3 måneder til 12 måneder, bestemt av utprøver basert på pasientens kliniske egenskaper. Pasienter ble ekskludert hvis de trengte trombektomi, innføring av et caval-filter, bruk av et fibrinolytisk middel eller bruk av andre p-gp-hemmere, hadde kreatininclearance < 30 mL / min, signifikant leversykdom eller aktiv blødning. Primært effektutfall var symptomatisk VTE, definert som sammensatt av tilbakevendende DVT, ny ikke-fatal symptomatisk LE og fatal LE i løpet av studieperioden på 12 måneder.

totalt 8292 pasienter ble randomisert TIL Å få SAVAYSA eller warfarin og ble fulgt med en gjennomsnittlig behandlingsvarighet på 252 dager FOR SAVAYSA og 250 dager for warfarin. Gjennomsnittsalderen var ca. 56 år. Befolkningen var 57% mannlige, 70% Kaukasiske, 21% Asiatiske og ca 4% Svarte. Presenteringsdiagnosen var LE (MED ELLER UTEN DVT) hos 40,7% og DVT bare hos 59,3% av pasientene. Ved baseline, 27.6% av pasientene hadde kun midlertidige risikofaktorer (f.eks. traumer, kirurgi, immobilisering, østrogenbehandling). Totalt 9,4% hadde tidligere hatt kreft, 17,3% av pasientene hadde en alder av ≥ 75 år og / eller en kroppsvekt ≤ 50 kg, og / eller En CrCL < 50 mL / min, og 31,4% av pasientene hadde NT-ProBNP ≥ 500 pg / mL.

Aspirin ble tatt som ved behandling samtidig antitrombotisk medisinering med ca 9% av pasientene i begge grupper.

i warfaringruppen var median TTR (tid i terapeutisk område, INR 2,0 til 3,0) 65,6%.

totalt 8240 pasienter (n = 4118 FOR SAVAYSA og n = 4122 for warfarin) fikk studielegemiddel og ble inkludert i den modifiserte intent-to-treat-populasjonen (mITT). SAVAYSA ble vist å være non-inferior i forhold til warfarin for det primære endepunktet tilbakevendende VTE (Tabell 14.3, Figur 14.3).

Tabell 14.3: Primære Sammensatte Effektendepunkt Resultater I Hokusai VTE (mITT Total Studieperiode)

Primært Endepunkt	SAVAYSAa n/N (%)	Warfarin n / N (%)	SAVAYSA vs. Warfarin HR (95% KI)
alle pasienter med symptomatisk tilbakevendende VTEb	130/4118 (3.2)	146/4122 (3.5)	0.89 (0.70,1.13)
PE MED ELLER UTEN DVT	73/4118 (1.8)	83/4122 (2.0)	–
Fatal PE og Død HVOR PE ikke kan utelukkes	24/4118 (0.6)	24/4122 (0.6)	–
IKKE-dødelig PE	49/4118 (1.2)	59/4122 (1.4)	–
KUN DVT	57/4118 (1.4)	63/4122 (1.5)	–
Indeks PEc pasienter med symptomatisk tilbakevendende VTE	47/1650 (2.8)	65/1669 (3.9)	–
Indeks DVTd-pasienter med symptomatisk tilbakevendende VTE	83/2468 (3.4)	81/2453 (3.3)	–
Forkortelser: mITT = modifisert intent-to-treat; HR = hazard ratio vs. warfarin; KI =konfidensintervall; N = antall pasienter i mITT-populasjonen; n = antall hendelser A Inkluderer pasienter dosereduksjon til 30 mg. Blant de 1452 (17.6%) pasienter med lav kroppsvekt (≤60 kg), moderat nedsatt nyrefunksjon (CrCL ≤ 50 mL/min) eller samtidig bruk av P-gp-hemmere i hokusai VTE-studien, hadde 22 (3,0%) AV SAVAYSA-pasientene (30 mg en gang daglig, n = 733) og 30 (4,2%) av warfarin-pasientene (n = 719 )â en symptomatisk tilbakevendende VTE-hendelse B Primært Effektendepunkt: Symptomatisk tilbakevendende VTE (dvs., det sammensatte endepunktet DVT, ikke-fatal LE og fatal LE) c-Indeks PE refererer til pasienter som presenterer diagnosen VAR LE (med eller uten SAMTIDIG DVT) d-Indeks DVT refererer til pasienter som presenterer diagnosen KUN VAR DVT

Figur 14.3: Kaplan-Meier Kumulative Hendelsesrate Estimater for Bedømt Tilbakevendende VTE (mitt analyse â €» ved behandling)

Hokusai Vte Cancer Study

i Hokusai Vte Cancer study (NCT02073682) ble 1050 pasienter randomisert til Å få SAVAYSA 60 mg en gang daglig etter minst 5 dager med heparinbehandling med lav molekylvekt eller dalteparin (200 IE/kg dag 1-30; 150 IE/kg dag 31 til slutten av behandlingen). Behandlingsvarigheten var i minimum 6 måneder og opptil 12 måneder.

EFFEKTEN AV SAVAYSA var basert på frekvensen av tilbakevendende VTE (mITT) i den totale studieperioden. SAVAYSA var ikke dårligere enn dalteparin for frekvensen av tilbakevendende VTE. Tilbakevendende VTE forekom hos henholdsvis 7,9% (41/522) og 11,3% (59/524) av pasientene i SAVAYSA-og dalteparingruppene .