Translasjonsforskning
6.1 Innledning
den nøyaktige definisjonen av translasjonsforskning er fortsatt et spørsmål om debatt. Hvis vi skulle spørre 10 forskere om å definere konseptet, ville vi trolig få 10 forskjellige definisjoner. En artikkel med tittelen «The Meaning Of Translational Research And Why It Matters» av S. H. Woolf definerer translasjonsforskning innen medisinsk vitenskap, som» benk til sengen » – virksomheten for å utnytte kunnskap fra grunnvitenskap for å produsere nye stoffer, enheter og behandlingsmuligheter for pasienter . Som en relativt ny forskning disiplin, translasjonsforskning omfatter aspekter av både grunnleggende vitenskap og klinisk forskning, som krever ferdigheter og ressurser som ikke er lett tilgjengelig i en grunnleggende laboratorium eller klinisk setting. Det er av disse grunnene at translasjonsforskning er mer effektiv i spesialiserte akademiske avdelinger eller i dedikerte forskningssentre. Translasjonsforskning omfatter to områder av oversettelse. Den ene er prosessen med å anvende funn generert under forskning i laboratoriet, og i prekliniske studier, til utvikling av forsøk og studier hos mennesker. Det andre området gjelder forskning som tar sikte på å styrke vedtakelsen av beste praksis for folkehelsen. Translasjonsforskning er preget av stadier (T1 Til T4): T1, oversettelse til mennesker; T2, oversettelse til pasienter; T3, oversettelse til praksis; T4, oversettelse til befolkningens helse.
Grunnforskning, forskjellig fra translasjonsforskning, er den systematiske studien rettet mot større kunnskap om de grunnleggende aspektene ved fenomener og utføres utover praktiske implikasjoner. Målet er å forbedre vår forståelse av naturen og dens lover. Kritikere av translasjonsforskning peker på eksempler på viktige medisinske rettsmidler som oppsto som tilfeldige funn innenfor hovedstrømmen av grunnforskning, som penicillin og benzodiazepiner. Derfor kommer grunnforskning først for å forbedre vår forståelse av grunnleggende biologiske fakta (f. eks. dna), som legger grunnlaget for utvikling av anvendt medisinsk forskning, som kan eller ikke kan føre til oppdagelsen av nye botemidler. Eksempler på mislykket translasjonsforskning i farmasøytisk industri inkluderer svikt av anti-aß terapi I Alzheimers sykdom. Andre problemer har stammet fra den utbredte irreproducibility tenkt å eksistere i translasjonsforskning litteratur .
selv med disse forbehold i tankene, betydningen av translasjonell medisin i terapi av kreft er reell og dens suksess i å utvikle målrettet terapi for visse typer svulster er unektelig. Blant mendelian lidelser den første anvendelsen av denne tilnærmingen var i fenylketonuri (PKU), en autosomal recessiv medfødt feil av metabolisme på grunn av fenylalaninhydroksylase (PAH) mangel, forårsaker hyperphenylalaninemia og dens kliniske konsekvenser. Den nåværende primære behandlingen av PKU er begrensningen av diettproteininntak, som på lang sikt kan være forbundet med dårlig etterlevelse og andre helseproblemer på grunn av underernæring. Den eneste alternative behandlingen som for tiden er godkjent og effektiv hos rundt 30% AV PKU-pasientene, er tilskudd av tetrahydrobiopterin (BH4), kofaktoren TIL PAH. Det er fortsatt behov for å vurdere den faktiske toleransen for fenylalanin hos PKU-pasienter for å forbedre livskvaliteten, forbedre ernæringsstatus, unngå unødvendig begrenset kosthold og å tolke effekten av nye terapier (For en gjennomgang se Ref. ). Men ingen kan nekte for at HISTORIEN OM PKU-behandling er en vellykket historie.
for å komplisere dette scenariet må man også vurdere kompleksiteten av genuttrykksmekanismer, i stor grad realisert gjennom epigenetiske modifikasjoner. Selv om den unike sekvensen av de fire nukleotidene i den genetiske koden er blåkopien som skiller en person fra en annen, kan epigenetisk informasjon ses som slettbare merknader penciled mellom LINJENE I DNA-sekvensen, og tillater å skille en celletype fra en annen under forskjellige stadier av embryogenese og differensiering. Den første artikkelen som indikerer rollen som epigenetisk ignorering (dvs. avvikende DNA-metylering) i løpet av tumorutvikling og progresjon ble publisert for mer enn 30 år siden . Mens epigenetikkens rolle i kreft nå er veletablert, noe som fører til nye terapeutiske strategier rettet mot epigenetiske endringer, er dets engasjement i intellektuell funksjonshemming (ID) mindre veldefinert, med noen bemerkelsesverdige unntak. Et eksempel Er Rett syndrom (RTT), hvor en forstyrrelse AV MECP2-protein forårsaker en alvorlig nevrologisk lidelse med egenskaper av autisme. DET ble nylig vist AT MECP2 undertrykker genuttrykk ved binding til metylerte CA-steder i lange gener, og at i nevroner som mangler MECP2, reduserer ekspresjonen av lange gener rtt-assosierte cellulære underskudd. Disse funnene tyder på at mutasjoner I MECP2 kan forårsake nevrologisk dysfunksjon ved å spesifikt forstyrre lang genuttrykk i hjernen .
Per i dag er det 14 719 publikasjoner sitert I Pubmed, hvorav 4867 er oversikter, for søket «Epigenetikk», mens bare 119, hvorav 58 er oversikter, er sitert for søket » Epigenetikk og Intellektuell funksjonshemning.»Ingen av disse sistnevnte artiklene er mer enn 10 år gamle, og viser at interessen for epigenetikkens rolle i PATOGENESEN AV ID fortsatt er i sin barndom, men øker, takket være innføringen av nye høy gjennomstrømningsteknologier(NGS, etc.), hvorav noen er spesielt beregnet for studier av epigenetiske forandringer (metylom, ChIP-on-chip, etc.). I en betydelig andel av pasienter med medfødte sykdommer løst kausative DNA mutasjon har ikke blitt funnet, noe som tyder på at ennå andre mekanismer kan spille viktige roller i deres etiologi. Endringer av det» innfødte » epigenetiske avtrykket vil trolig representere en slik mekanisme. Epigenetikk, det vil si arvelige endringer overlagret på nukleotidsekvensen, har allerede vist seg å spille en nøkkelrolle i embryonisk utvikling, X-inaktivering og celledifferensiering hos pattedyr. Det er for eksempel økende bevis for et bidrag av epigenetikk til minneformasjon og kognisjon , noe som tyder på en rolle i etiologien til mental svekkelse. Forstyrrelse av epigenetisk profil på grunn av direkte endringer i spesifikke genomiske regioner, eller svikt i epigenetisk maskineri på grunn av funksjonsfeil i en av komponentene, har blitt påvist ved kognitive derangeringer ved en rekke nevrologiske lidelser . Det er derfor fristende å spekulere i at det kognitive underskuddet hos en betydelig andel pasienter med uforklarlig ID skyldes epigenetiske modifikasjoner. Videre er en rekke lidelser i epigenetisk maskineri mendelsk lidelser der det er forstyrrelse av de ulike komponentene i epigenetisk maskineri (forfattere, viskelærer, lesere og remodelers) og forventes dermed å ha utbredt nedstrøms epigenetiske konsekvenser . I disse tilfellene synes nevrologisk dysfunksjon OG SPESIELT ID å være en vanlig fenotype, i forbindelse med andre funksjoner som er typiske for hver lidelse. Specificiteten til noen av disse funksjonene reiser spørsmålet om spesifikke celletyper er spesielt følsomme for tap av epigenetisk regulering. De fleste av disse forstyrrelsene viser doseringsfølsomhet, da tap av et enkelt allel ser ut til å være tilstrekkelig til å forårsake de observerte fenotypene. Selv om den patogene sekvensen er ukjent i de fleste tilfeller, er det flere eksempler hvor forstyrret ekspresjon av nedstrøms målgener står for en betydelig del av fenotypen. Interessant, i to av disse lidelsene, Rubinstein–Taybi Og Kabuki syndrom, tyder postnatal redning av markører av nevrologisk dysfunksjon av histondeacetylasehemmere på at i noen tilfeller kan den intellektuelle svekkelsen behandles .
vi vil fokusere vår oppmerksomhet på fragile X syndrom som en paradigmatisk tilstand der epigenetiske mekanismer induserer gendeaktivering og hvor detaljert kunnskap om disse mekanismene kan føre til oppdagelsen av molekylære mål for nye spesifikke legemidler.