Triglyserider Og HDL-Kolesterol

NÅVÆRENDE TERAPIER SOM TAR SIKTE på Å REDUSERE TG og ØKE HDL-KOLESTEROLNIVÅET

Peroksisomproliferatoraktiverte reseptor–α agonister

Fibrater er blant de eldste midlene som brukes til å behandle pasienter med lipidforstyrrelser, men selv etter mer enn 5 tiår med bruk, er deres rolle i å forebygge CAD fortsatt omstridt.

Aktivering av peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPAR)-α har mange effekter som fører til en forbedring av dyslipidemi. Disse inkluderer induksjon av enzymer som medierer fettsyreoksydasjon, stimulering av lipidimport i cellen delvis ved induksjon av lipoproteinlipase og undertrykkelse av apoC-III, som forstyrrer clearance AV tg-holdige lipoproteiner. Resultatet er en reduksjon AV TG nivåer, økning I HDL kolesterol nivåer, og reduksjon av små tette LDL nivåer. Disse endringene har en gunstig effekt på endotelfunksjon og hemorrheologiske parametere. Fibrater øker også adiponektinnivået og kan redusere forekomsten, eller forsinke utbruddet, av diabetes hos pasienter med nedsatt fastende glukose.

imidlertid er data om effekten av fibrater på markører av betennelse, celleadhesjon og oksidasjon kontroversielle: i en studie reduserte fenofibrat ikke plasmanivåene Av C-reaktivt protein, oppløselig intercellulær adhesjonsmolekyl-1 (sICAM) -1, vaskulær celleadhesjonsmolekyl-1(sVCAM-1), matriksmetalloproteinase-9 (MMP-9), sekretorisk fosfolipase A2 (sPLA2) og oksidert LDL (22), mens I andre studier reduserte ppar-α aktivering nivåene av endotelin-1, vevsfaktor OG VCAM-1 (23) og cytokinfrigivelse (24).

I Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) var fenofibrat-behandling assosiert med mindre angiografisk progresjon av aterosklerotiske lesjoner hos diabetespasienter uten kjent koronar sykdom. Denne effekten syntes å være formidlet, i det minste delvis, av endringer I LDL-partikkelstørrelse (25).

I Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) resulterte behandling med gemfibrozil hos menn med CHD, ET HDL-kolesterolnivå på ≤40 mg/dl (gjennomsnittlig 32 mg/dl) og ET tg-nivå på ≤300 mg/dl (gjennomsnittlig 160 mg/DL) i en 22% reduksjon i relativ risiko for ikke-fatalt myokardinfarkt eller død av koronarårsaker. Risikoen ble redusert med 34% hos pasienter med diabetes eller høyt fastende plasmainsulinnivå (26).

Post hoc-analyser fra andre studier har vist effekt av fibrater i forebygging av kardiovaskulære hendelser hos pasienter med diabetes eller metabolsk dyslipidemi. I Helsinki Heart Study resulterte behandling med gemfibrozil i en 71% lavere forekomst AV CHD-hendelser i undergruppen av pasienter uten CHD ved baseline, MED LDL-kolesterol/HDL-kolesterolforholdet over 5 og TG-nivå >200 mg/dl (27). I Bip-studien (Bezafibrat Infarction Prevention), selv om bezafibrat ikke hadde noen effekt på alle årsaker og hjertedødelighet i hele studiepopulasjonen, var det forbundet med en 31% relativ reduksjon i risikoen for hjerteinfarkt hos pasienter med metabolsk syndrom (28).

den største studien designet for å teste effekten av fibrater for å forebygge morbiditet og mortalitet var Fenofibrat Intervention and Event Senking in Diabetes (FIELD) – studien (29). I denne studien klarte ikke fenofibrat å redusere risikoen for det primære utfallet av koronarhendelser signifikant. Mulige forklaringer på dette funnet inkluderer en høyere enn forventet forekomst av pasienter som får statiner, en lavere ENN forventet økning I HDL-kolesterolnivå og ugunstige nonlipideffekter, inkludert økning i nivåene av homocystein, kreatinin og hemoglobin A1C (29). Effekten av fenofibrat på lipoproteinpartikkelunderklasser virket også noe ugunstig: mens det var en økning I LDL-partikkelstørrelse, BLE HDL2 redusert, og liten tett HDL3 økte, uten effekt på apoA-I-nivåer.

Forsøk på å utvikle mer potente og selektive ppar-α agonister har møtt sikkerhetsproblemer, inkludert økning I LDL-kolesterol og kreatininnivå.

fordi nesten alle diabetespasienter skal få statiner, og effekten av statiner og fibrater kan være komplementære, er kombinasjonen av statiner og fibrater av stor interesse. Kliniske studier med fibratstatinkombinasjoner har vist overlegen lipidmodifiserende effekt sammenlignet med statinmonoterapi ved å redusere TG, VLDL-kolesterol, ikke-HDL-kolesterol og LDL-kolesterolnivåer, samt øke HDL-kolesterolnivået. En større effekt ved å redusere små tette LDL-nivåer, samt markører for betennelse (C-reaktivt protein og lipoproteinassosiert fosfolipase A2) (30) ble også funnet. Selv om det er sikkerhetsproblemer, ble det ikke rapportert tilfeller av rabdomyolyse hos ca. 1000 pasienter som fikk fenofibrat pluss statin i FELTSTUDIEN (29). 5500 pasienter med type 2 diabetes, sammenligner effekten av simvastatin pluss fenofibrat med simvastatin alene på kardiovaskulær morbiditet og mortalitet (30). DATA FRA ACCORD forventes i 2009.

Niacin

Niacin som monoterapi eller i kombinasjon med andre legemidler var i klinisk bruk på slutten av 1970-og 1980-tallet, men lipidsenkende behandlinger skiftet i stor grad til statiner. Nylige feil i å utvikle HDL-kolesteroløkende stoffer har gjenopplivet interessen for dette stoffet. Høydose niacin (1-3 g) reduserer VLDL, øker HDL, og har en beskjeden effekt PÅ LDL. Blant lipidmodifiserende midler er niacin det mest potente stoffet som for TIDEN er tilgjengelig for å øke HDL-kolesterol og det eneste som reduserer lipoprotein (a) konsentrasjoner.

MYE AV VLDL-produksjonen styres av tilførsel av fettsyrer til leveren. Niacin antas å redusere sirkulerende fettsyrer ved å hemme frigivelsen av fettsyrer i fettvev mediert av hormonfølsom lipase. Den underliggende mekanismen er ukjent, men nyere data tyder på at en foreldreløs g-proteinkoblet reseptor kan være nikotinsyrereseptoren og mediere de antilipolytiske effektene av dette vitaminet.

i Coronary Drug Project reduserte niacin dødeligheten blant overlevende etter hjerteinfarkt, men i motsetning til den relativt raske effekten av statiner var dødeligheten nesten identisk i løpet av de første 68 månedene av oppfølgingen og begynte ikke å avvike før måned 72 (31). I HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS) var kombinasjonen av niacin og simvastatin assosiert med regresjon av aterosklerose, vurdert ved koronar angiografi (32). Simvastatin-niacin-kombinasjonen var også forbundet med en 90% reduksjon i det sammensatte endepunktet for større kardiovaskulære hendelser (32). I Arterialbiology For The Investigation Of The Treatment Effects Of Reducing Cholesterol-2 (ARBITER-2) – studien, reduserte tilsetningen av niacin til statinbehandling utviklingen av aterosklerose som vurdert av intima-media tykkelse blant personer med kjent CHD og moderat lavt HDL-kolesterol (33). I tillegg til de gunstige effektene på intima-media tykkelse progresjon, en stor, men statistisk ikke-signifikant, reduksjon i tilbakevendende CHD hendelser ble også observert (33).

Selv om det er bekymringer om effekten av niacin på kontroll av diabetes, viste de fleste studier at niacinbehandling bare har en mindre effekt på glukose nivåer hos diabetespasienter.

Alle studier som undersøkte effekten av niacin på morbiditet og mortalitet var relativt små. To store kliniske utfallsstudier, BEHANDLING AV HDL For Å Redusere Forekomsten AV Vaskulære Hendelser (HPS2-THRIVE) og Aterotromboseintervensjonen i Metabolsk Syndrom med Lave HDL/Høye Triglyserider og Innvirkning På Globale Helseutfall (AIM-HIGH) studier pågår og forventes å kaste mer lys på niacins rolle.

ω-3 fettsyrer

ω-3 fettsyrer har gunstige effekter ved å senke tg-nivåer, spesielt i postprandial tilstand, inkludert hos pasienter med aterogen dyslipidemi forbundet med metabolsk syndrom og diabetes.

mekanismen gjennom hvilken ω – 3 fettsyrer utøver sin effekt, er ikke helt forstått. De omdannes til et bredt spekter av bioaktive eikosanoider og fungerer som ligander for flere nukleare transkripsjonsfaktorer, og endrer dermed genuttrykk. Andre foreslåtte gunstige effekter av ω-3 fettsyrer inkluderer effekter på arytmi, blodplateaggregasjon, betennelse, endotelfunksjon og blodtrykk.

en rekke små studier har undersøkt kombinasjonen av et statin og ω-3 fettsyrer som behandling hos pasienter med blandet dyslipidemi. I en studie reduserte tilsetningen av ω-3 fettsyrer til simvastatin SIGNIFIKANT TG -, VLDL-og ikke-HDL-kolesterolnivået sammenlignet med simvastatin alene (34). Hos overvektige insulinresistente menn med dyslipidemi, i samsvar med metabolsk syndrom, reduserte kombinasjonen av ω-3 fettsyrer og atorvastatin VLDL-apoB-sekresjon og økte fraksjonell katabolsk frekvens AV VLDL-apoB og konvertering AV VLDL TIL LDL (35). I en annen studie økte kombinasjonen AV atorvastatin ω-3 fettsyrer HDL2-nivåer, og korrigerte dermed funksjonsdefekten I HDL karakteristisk FOR metabolsk syndrom (36).

dataene om klinisk effekt av ω-3 fettsyrer med hensyn til morbiditet og mortalitet er fortsatt kontroversielle. Tre store studier-Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell ‘ Infartio miocardico (GISSI)-Prevenzione (GISSI-Prevenzione) (37), Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) (38) og gissi-heart failure (39)-har vist klinisk effekt av kosttilskudd med ω-3 fettsyrer, men en nylig systematisk oversikt viste ingen klar effekt på total dødelighet eller kombinerte kardiovaskulære hendelser (40). Det skal imidlertid bemerkes at pasienter i disse studiene ikke var dyslipidemiske, og dosen av ω-3 fettsyrer som ble brukt, ga ingen signifikant endring i nivået av triglyserider eller HDL-kolesterol. ORIGIN-studien (Utfallsreduksjon med En Innledende Glarginintervensjon) ser ut til å avgjøre om ω – 3 syre etylestere reduserer kardiovaskulær død sammenlignet med placebo hos >12 000 pasienter med dysglykemi (41).