Virkningsmekanismen Av Acetylkolin I Hjertet Hartzell, H. Criss Emory University, Atlanta ,GA, Usa

virveldyr hjertet kontrakter spontant, men kraften og frekvensen av contration økes ved noradrenalin (NE) frigjøring fra sympatiske nerver og acetylkolin (ach) frigjøres fra parasympatiske nerver. Disse senderne virker på flere forskjellige effektsystemer, inkludert flere forskjellige typer ionkanaler i plasmamembranen, sarkoplasmatisk retikulum og proteiner i kontraktilapparatet. Virkningsmekanismen TIL NE er relativt godt forstått: NE øker kontraktiliteten ved å stimulere adenylatsyklase som igjen aktiverer den cAMP-avhengige proteinkinasen som fosforylerer de aktuelle effektorproteinene. De molekylære virkningsmekanismer Av ACh, derimot, er mindre godt forstått. Det overordnede målet med denne forskningen vil fortsatt være å belyse de molekylære mekanismene som ligger til grunn for nevral (spesielt parasympatisk) og hormonell kontroll av hjertet. Vi ønsker å forstå hvordan bindingen Av ach til reseptorer overføres til forskjellige effektor systemer, arten av «»»»»»»»»»andre messenger «»»»»»»» systemer invovled, og rollen til hver av effektor systemer i å regulere sammentrekning. I denne neste 5-årsperioden planlegger vi å fokusere tungt på regulering av trans-sarcolemmal kalsiumstrømmen (ICa), fordi denne strømmen spiller en sentral rolle for å bestemme kraften av hjertekontraksjon. I tillegg vil vi forfølge eksperimenter på fosforylering Av C-protein. Forskningen vil ta opp 4 spesifikke spørsmål. (1) Hva er mekanismene for cGMP-handling på ICa? Vi har tidligere vist at intracellulær perfusjon med cGMP reduserer I Ca under visse forhold, og vi har antydet at denne reduksjonen er mediert av en cgmp-stimulert fosfodiesterase. Denne hypotesen vil bli grundig testet. (2) Hva er mekanismene For ach-handling på ICa? Virker ACh bare ved å hemme adenylatsyklase, eller er det andre moduser Av ACh-virkning? (3) produserer ACh sine positive inotrope effekter på hjertet ved å stimulere fosfoinositidmetabolisme og øke ICa? (4) er ica og C-protein og troponin-1 fosforylering kontrollert koordinert? Det er håpet at disse studiene vil gi ny innsikt i nevralkontroll av hjertefunksjon.