Vitamin D3 transaktiverer sink-og mangantransportøren SLC30A10 via Vitamin D-reseptoren

Vitamin D3 regulerer gener som er kritiske for menneskers helse, og dens mangel er forbundet med økt risiko for osteoporose, kreft, diabetes, multippel sklerose, hypertensjon, inflammatoriske og immunologiske sykdommer. For å studere virkningen av vitamin D3 på gener som er relevante for transport og metabolisme av næringsstoffer og legemidler, brukte vi neste generasjons sekvensering (NGS) og analyserte globalt genuttrykk av Den Menneskeavledede caco-2 cellelinjen behandlet med 500 nM vitamin D3. Gener involvert i neuropeptid signalering, betennelse, celleadhesjon og morfogenese ble differensielt uttrykt. Spesielt ble gener involvert i sink, mangan og jernhomeostase i stor grad økt ved vitamin D3-behandling. En ∼10 ganger økning i ceruloplasmin og ∼4 ganger økning i haptoglobin-genuttrykk antydet en mulig sammenheng Mellom vitamin D og jernhomeostase. SLC30A10, genet som koder for sink-Og mangantransportøren ZnT10, var den mest berørte transportøren, med ∼15 ganger økning i ekspresjon. SLC30A10 er kritisk for sink og mangan homeostase og mutasjoner i dette genet, noe som resulterer I svekket ZnT10 funksjon eller uttrykk, forårsake mangan rus, Med Parkinson-lignende symptomer. VÅRE NGS-resultater ble validert med sanntids PCR i Caco – 2-celler, samt i duodenale biopsier tatt fra friske mennesker behandlet med 0,5 µ vitamin D3 daglig i 10 dager. I tillegg til å øke genuttrykk AV SLC30A10 OG den positive kontrollen TRPV6, økte vitamin D3 Også ZnT10 proteinuttrykk, som indikert Ved Western blot og cytofluorescens. I silico identifikasjon av potensielle vitamin d responsive elementer (VDREs) i 5′-flankering regionen AV SLC30A10 promoter og dual-luciferase reporter analysen viste forbedret promoter aktivitet i nærvær av vitamin D reseptor (VDR) og retinoid X reseptor (RXR) konstruerer, samt vitamin D3, men ikke når en av disse faktorene var fraværende. Elektroforetisk mobilitetsskiftanalyse (EMSA) og konkurranse EMSA avslørte binding av utvalgte sekvenser, nemlig nt -1623 / -1588 og nt -1758 / -1723 i forhold til transkripsjonsstartstedet, TIL vdr-inneholdende nukleare ekstrakter. Til slutt har vi vist at vitamin D3 transaktiverer slc30a10-genet PÅ EN vdr-avhengig måte, noe som resulterer i økt ZnT10-proteinuttrykk. FORDI SLC30A10 er sterkt uttrykt i tynntarmen, er det mulig at kontrollen av sink og mangan systemiske nivåer reguleres av vitamin D3 i tarmen. Sink, mangan og vitamin d er viktige for beinmetabolisme og hjernens helse. Fremtidig undersøkelse av en mulig rolle for tilskudd eller chelering av sink og mangan, sammen med vitamin D3-administrasjon, vil fremme vår forståelse av den potensielle fordelen ved behandling av spesifikke sykdommer, som osteoporose og Parkinsons sykdom.