Amifampridine

identificatie

naam amifampridine Toetredingsnummer DB11640 beschrijving

Amifampridine, of 3,4-diaminopyridine (3,4-DAP), is een quaternaire ammoniumverbinding die presynaptische kaliumkanalen blokkeert en vervolgens het actiepotentieel verlengt en de presynaptische calciumconcentraties verhoogt 1. Het werd eerst ontdekt in Schotland in de jaren 1970 en zijn klinische doeltreffendheid voor neuromusculaire wanorde, met inbegrip van Lambert–Eaton myasthenic syndroom (LEMS), is onderzocht in de jaren 1980 5. Amifampridinefosfaat is een stabieler zout dat dient als een actief ingrediënt van Ema-goedgekeurde Firdapse, die eerder op de markt werd gebracht als Zenas. Het wordt momenteel gebruikt als de eerstelijns symptomatische behandeling van LEMS bij volwassen patiënten en wordt idealiter gegeven als orale tabletten in verdeelde doses, drie of vier keer per dag. Firdapse (amifampridine) werd formeel goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor de behandeling van volwassenen met LEMS nog in November 2018 6.

LEMS is een zeldzame auto-immuunziekte van de neuromusculaire junctie die wordt gekenmerkt door proximale spierzwakte, depressieve peesreflexen en posttetanische potentiëring naast autonome disfunctie 1. Ongeveer 50-60% van de patiënten ontwikkelen sneller progressieve LEMS en kleincellige longkanker, die de prognose beà nvloedt 1. Patiënten met LEMS ontwikkelen serumantilichamen tegen presynaptische P/Q-type spanningsgesloten calciumkanalen, wat leidt tot verlaagde presynaptische calciumspiegels en een verminderde quantale afgifte van acetylcholine, wat voornamelijk verantwoordelijk is voor het veroorzaken van symptomen van LEMS 1. Verminderde afgifte van acetylcholine aan de neuromusculaire junctie leidt tot een verminderde frequentie van het miniatuur eindplaatpotentieel van normale amplitude en onvoldoende acetylcholinespiegels voor de activering van postsynaptische spiervezels na een enkele zenuwimpuls 1. Dit leidt tot de vermindering van het compound muscle action potential (CMAP) 1. De behandeling van LEMS omvat immunotherapie zoals conventionele immunosuppressie of intraveneuze immunoglobulinen, maar dergelijke behandelingen worden aanbevolen bij patiënten bij wie een symptomatische behandeling niet volstaat 1. Amifampridine is de niet-immune behandelingsopties voor LEMS.

in klinische fase III-onderzoeken bij volwassen patiënten met LEMS verbeterde de behandeling van amifampridine significant de symptomen van LEMS in vergelijking met placebo met een goede tolerantie 2. In klinische studies met gezonde vrijwilligers werd aangetoond dat de farmacokinetiek en systemische blootstelling aan amifampridine worden beïnvloed door de genetische verschillen in n-acetyltransferase (NAT)-enzymen (acetylatorfenotype) en nat2-genotype, die onderhevig zijn aan genetische variatie 8. Langzame acetylatoren hadden een hoger risico op het ervaren van geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen, zoals paresthesieën, misselijkheid en hoofdpijn 8.

Type Kleine Groepen moleculen Goedgekeurd, Onderzoek Structuur

3D

Download

Soortgelijke Structuren

Structuur voor Amifampridine (DB11640)

×

Sluiten

Gewicht Gemiddelde: 109.132
Monoisotopic: 109.063997237 Chemische Formule C5H7N3 Synoniemen

• 3,4-DAP
• 3,4-Diaminopyridine
• 3,4-Pyridinediamine
• 4,5-Diaminopyridine
• Amifampridine
• DAP

Externe-Id ‘ s

• NSC-521760

Farmacologie

Indicatie

Amifampridine is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van Lambert-Eaton myasthenic syndroom (LEMS) in adults8 en bij patiënten in de leeftijd van 6 tot minder dan 17 jaar.10,7 niettemin is het belangrijk op te merken dat op dit moment alleen het merk Firdapse van amifampridine geïndiceerd is voor de behandeling van LEMS bij volwassenen 8 en het merk ruzurgi van amifampridine geïndiceerd is voor de behandeling van LEMS bij patiënten in de leeftijd van 6 tot minder dan 17 jaar.10,7

Associated Conditions

• Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS)

Contraindications & Blackbox Warnings

farmacodynamiek

toediening van amifampridine aan patiënten met LES in klinische studies resulteerde in verbetering van de compound muscle action potential (CMAP), spierfunctie en kwantitatieve myasthenia gravis (QMG) score 1. Eén geval van een lichte verlenging van het QTc-interval bij mannelijke patiënten met LEMS en de ziekte van euthyroïde Hashimoto die werden behandeld met 90 mg amifampridine in combinatie met 100 mg azathioprine werd gemeld 1. In vitro bleek amifampridine de cardiale geleiding te moduleren en fasische samentrekkingen te induceren in verschillende slagaders van verschillende soorten 1. Bovendien stimuleerde het kalium-opgeroepen dopamine en noradrenaline release in rat hippocampal plakjes en upregulate acetylcholine release in de hersenen 1. Het kan ook de adrenerge en cholinerge neuromusculaire transmissie in het maagdarmkanaal versterken 1. In een enkel farmacokinetisch onderzoek werd geen effect waargenomen van amifampridinefosfaat op de cardiale repolarisatie zoals beoordeeld met behulp van het QTc-interval 8. Er waren geen veranderingen in de hartslag, atrioventriculaire geleiding of cardiale depolarisatie zoals gemeten aan de hand van de hartslag, PR-en QRS-intervalduur 8.

werkingsmechanisme

Amifampridine is een symptomatische behandeling die de acetylcholineconcentraties aan de neuromusculaire junctie verhoogt. Het blokkeert selectief presynaptic snel voltage-gated kaliumkanalen, waardoor celmembraan depolarisatie en actiepotentiaal wordt verlengd, en calciumtransport in de zenuwuiteinden wordt verhoogd. Verhoogd intracellulair calcium versterkt de exocytose van acetylcholine-bevattende blaasjes en verbetert de impulstransmissie bij centrale, autonome en neuromusculaire synapsen 1,8. Amifampridine verbetert spierkracht en rust compound muscle action potential (CMAP) amplitudes met een totaal gewogen gemiddelde verschil van 1,69 mV 8.

absorptie

oraal toegediend amifampridine wordt bij mensen snel geabsorbeerd om de piekplasmaconcentraties binnen 0,6 tot 1,3 uur te bereiken 8. Een enkelvoudige orale dosis van 20 mg amifampridine bij nuchtere personen resulteerde in gemiddelde piekplasmaconcentraties (Cmax) variërend van 16 tot 137 ng/mL 8. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 93-100% gebaseerd op recoveries van niet-gemetaboliseerde amifampridine en een belangrijke 3-N-geacetyleerde amifampridine metaboliet in urine 8. Voedselconsumptie vermindert de absorptie en blootstelling van amifampridine met een afname van de tijd om maximale concentraties (Tmax) te bereiken 3. Geschat wordt dat voedselconsumptie de Cmax gemiddeld met ~44% verlaagt en de AUC met ~20% verlaagt. gebaseerd op geometrisch gemiddelde verhoudingen 8.

systemische blootstelling aan amifampridine wordt beïnvloed door de totale metabole acetyleringsactiviteit van NAT-enzymen en nat2-genotype 4. De nat-enzymen zijn zeer polymorf, wat resulteert in variabele fenotypen slow acetylator (SA) en rapid acetylator (RA). Langzame acetylatoren zijn meer vatbaar voor verhoogde systemische blootstelling aan amifampridine en kunnen hogere doses nodig hebben voor therapeutische werkzaamheid 4,8.

distributievolume

bij ratten werd oraal toegediend amifampridine uitgebreid geabsorbeerd in het maagdarmkanaal en wijd verspreid. De geneesmiddelconcentraties waren het hoogst in de uitscheidingsorganen, waaronder de lever, de nieren en het maagdarmkanaal, en in sommige weefsels met klierfunctie, zoals traanweefsel, speekselvlies, slijmvlies, hypofyse en schildklier 8. De concentraties in weefsels zijn over het algemeen gelijk aan of groter dan de concentraties in plasma 8.

eiwitbinding

er zijn geen gegevens bij de mens over de serumeiwitbinding van amifampridine 1.

metabolisme

3-N-geacetyleerd amifampridine is de belangrijkste metaboliet, gebaseerd op in vivo en in vitro humane studies 8.

beweeg boven de producten hieronder om reactiepartners te bekijken

• Amifampridine
  • 3-n-acetylamifampridine

eliminatieroute

na orale toediening wordt meer dan 93% van het totaal amifampridine binnen 24 uur renaal geëlimineerd 3. Ongeveer 19% van de totale door de nieren uitgescheiden dosis is in de oorspronkelijke geneesmiddelvorm, en ongeveer 74-81, 7% van de dosis is in de metaboliet vorm 8.

halfwaardetijd

de plasma-eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 2,5 uur voor amifampridine en 4 uur voor 3-n-acetylamifampridine 8.

klaring

totale klaring van amifampridine is zowel metabolisch als renaal; het wordt meestal uit het plasma geklaard via metabolisme door N-acetylering 8.

bijwerkingen

toxiciteit

de geschatte orale LD50 was >25 mg/kg bij ratten en 100 mg / kg bij muizen. De intraveneuze LD50 bedroeg bij benadering 25 mg/kg bij zowel ratten als muizen 9. Peritoneale en subcutane LD50 bij muizen waren respectievelijk 20 mg/kg en 35 mg / kg 1. Er is beperkte klinische ervaring met overdosering van amifampridine. De verschijnselen van acute overdosering van geneesmiddelen kunnen buikpijn zijn en dienen te worden gereageerd met staken van de behandeling en instelling van ondersteunende zorg met nauwkeurige controle van virale symptomen. Er is geen specifiek antidotum bekend voor amifampridine 8.

in vitro vertoonde amifampridine geen klinisch relevant carcinogeen of genotoxisch potentieel. In een 2 jaar durend onderzoek bij ratten veroorzaakte amifampridine echter kleine maar statistisch significante dosisgerelateerde toenames in de incidentie van Schwannomen bij beide geslachten en van endometriumcarcinomen bij vrouwen 8. Bij hogere doses dan de aanbevolen dagelijkse dosis voor mensen veroorzaakte amifampridine een dosisafhankelijke toename van het percentage drachtige ratten met doodgeboren Nakomelingen 8. Effecten op het centrale en autonome zenuwstelsel, verhoogd gewicht van lever en nieren en cardiale effecten (tweedegraads atrioventriculair blok) werden waargenomen in toxiciteitsstudies met herhaalde doses bij ratten en honden 8.

aangetaste organismen niet beschikbaar Pathways niet beschikbaar farmacogenomische Effecten /bijwerkingen niet beschikbaar

interacties

geneesmiddelinteracties

• Goedgekeurde
• Dierenarts goedgekeurd
• Voedings
• Illegale
• Ingetrokken
• Onderzoek
• Experimentele
• Alle Drugs

Drug	Interactie
het Integreren van drug-drug interactions in uw software
Acebutolol	het risico op of De ernst van de QTc-verlenging kan worden verhoogd wanneer Acebutolol wordt gecombineerd met Amifampridine.
Acrivastine	het risico of de ernst van QTc-verlenging kan toenemen wanneer Acrivastine wordt gecombineerd met Amifampridine.
Adenosine	het risico of de ernst van QTc-verlenging kan worden verhoogd wanneer Adenosine wordt gecombineerd met Amifampridine.
Ajmaline	het risico of de ernst van QTc-verlenging kan worden verhoogd wanneer Ajmaline wordt gecombineerd met Amifampridine.
Alfuzosine	het risico of de ernst van QTc-verlenging kan worden verhoogd wanneer Alfuzosine wordt gecombineerd met Amifampridine.
Alimemazine	het risico of de ernst van QTc-verlenging kan worden verhoogd wanneer Alimemazine wordt gecombineerd met Amifampridine.
Amantadine	het risico of de ernst van QTc-verlenging kan toenemen wanneer Amantadine wordt gecombineerd met Amifampridine.
Ambenonium	het risico of de ernst van bijwerkingen kan toenemen wanneer Ambenonium wordt gecombineerd met Amifampridine.
aminofylline	het risico of de ernst van aanvallen kan toenemen wanneer aminofylline wordt gecombineerd met Amifampridine.
amiodaron	het risico of de ernst van QTc-verlenging kan worden verhoogd wanneer Amifampridine wordt gecombineerd met amiodaron.

verbeter patiëntresultaten

Bouw effectieve beslissingsondersteunende tools met de meest uitgebreide drug-drug interaction checker in de industrie.

meer informatie

interacties met voedsel

• innemen met of zonder voedsel.

producten

Product Ingrediënten

Internationaal/Andere Merken Firdapse / Zenas Merknaam Receptplichtige Producten

Naam	Dosering	Sterkte	Route	Labeller	Marketing Start	Marketing End	Regio	afbeelding
Firdapse	Tablet	10 mg / l	Oraal	Catalyst Pharmaceuticals, Inc.	2019-01-07	niet van toepassing	US
Firdapse	Tablet	10 mg	Oraal	Kye Pharmaceuticals Inc.	2020-10-23	Niet van toepassing	Canada
Firdapse	Tablet –	10 mg	Mondelinge	Servische Sa	2020-12-20	Niet van toepassing	EU
Ruzurgi	Tablet –	10 mg	Mondelinge	Medunik Canada	2020-09-24	Niet van toepassing	Canada
Ruzurgi	Tablet –	10 mg/1	Mondelinge	Jacobus Pharmaceutical Company,Inc	2019-07-02	Niet van toepassing	US

Categorieën

ATC-Codes N07XX05 — Amifampridine

• N07XX — Andere zenuwstelsel drugs
• N07X — ANDERE ZENUWSTELSEL DRUGS
• N07 — ANDERE ZENUWSTELSEL DRUGS
• N — ZENUWSTELSEL

Drug Categorieën Chemische TaxonomyProvided door Classyfire Beschrijving Deze stof behoort tot de klasse van organische verbindingen bekend als aminopyridines en derivaten. Dit zijn organische heterocyclische verbindingen die een aminogroep bevatten die aan een pyridinering is bevestigd. Koninkrijk Organische verbindingen Super Klasse Organoheterocyclic stoffen van Klasse Pyridinen en derivaten Sub-Klasse Aminopyridines en derivaten Directe Ouder Aminopyridines en derivaten Alternatief Ouders Heteroaromatische verbindingen / Azacyclic verbindingen / Primaire aminen / Organopnictogen stoffen / Koolwaterstoffen derivaten Substituenten Amine / Aminopyridine / Aromatische heteromonocyclic compound / Azacycle / Heteroaromatische compound / Koolwaterstof afgeleide / stikstofverbinding / Organonitrogen compound / Organopnictogen compound / Primaire amine Moleculaire Kader Aromatische heteromonocyclic compounds External Descriptors Not Available

Chemical Identifiers

UNII RU4S6E2G0J CAS number 54-96-6 InChI Key OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N InChI

IUPAC Name

SMILES

General References

1. Lindquist S, Stangel M: Update on treatment options for Lambert-Eaton myasthenic syndrome: focus on use of amifampridine. Neuropsychiatr Dis Treat. 2011;7:341-9. doi: 10.2147/NDT.S10464. Epub 2011 May 30.
2. Oh SJ, Shcherbakova N, Kostera-Pruszczyk A, Alsharabati M, Dimachkie M, Blanco JM, Branagan T, Lavrnic D, Shieh PB, Vial C, Meisel a, Komoly s, Schoser B, Sivakumar K, So Y: Amifampridine phosphate (Firdapse((R))) is effectief en veilig in a phase 3 clinical trial in LEMS. Spierzenuw. 2016 mei; 53 (5): 717-25. doi: 10.1002/mus.25070. Ik Heb Een Vraag Over:
3. Haroldsen PE, Musson DG, Hanson B, Quartel A, O ‘ Neill CA: Effects of Food Intake on the Relative biobeschikbaarheid of Amifampridine Phosphate Salt in Healthy Adults. Clin Ther. 2015 Jul 1; 37(7): 1555-63. doi: 10.1016 / j.clintera.2015.05.498. Ik Heb Een Vraag Over:
4. Haroldsen PE, Sisic Z, Datt J, Musson DG, Ingenito G: Acetylator Status Impacts Amifampridinefosfaat (Firdapse) farmacokinetiek en blootstelling in grotere mate dan nierfunctie. Clin Ther. 2017 Jul; 39 (7): 1360-1370. doi: 10.1016 / j. clintera.2017.05.353. Ik Heb Een Vraag Over:
5. Harvard Law Blog: Jacobus en katalysator blijven racen voor goedkeuring van LEMS Drug
6. US FDA
7. FDA NEWS RELEASE: De FDA keurt eerste behandeling voor kinderen met Lambert-Eaton myasthenic syndroom, een zeldzame auto-immuunziekte
8. FIRDAPSE (amifampridine) SAMENVATTING VAN de productkenmerken (EMA Label)
9. Europese Geneesmiddelen Agentschap (EMA) Assessment Report voor Zenas (INN-amifampridine)
10. RUZURGI (amifampridine) 2019 US FDA Label

Externe Links ChemSpider 5705 BindingDB 50416493 RxNav 2106338 ChEBI 135948 ChEMBL CHEMBL354077 ZINK ZINC000000164000 PDBe Ligand-L89 Wikipedia Amifampridine AHFS Codes

• 28:92.00 — Diverse Centrale Zenuwstelsel Agenten

VOB-Items 5nu FDA label

Klinische Trials

Klinische Trials

Pharmacoeconomics

Fabrikanten

Directe

toedieningsvormen

Prijzen Niet Beschikbaar Patenten

Patent Number	Pediatrische Verlenging	Goedgekeurde	Vervalt (naar schatting)	Regio
US10793893	Geen	2014-04-07	2034-04-07	ONS

Eigenschappen

Solid State Experimentele Eigenschappen

Voorspelde Eigenschappen

Voorspeld ADMET Functies Niet Beschikbaar

Spectra

Mass Spec (NIST) Niet Beschikbaar Spectra

×

verbeter patiëntresultaten

Bouw effectieve beslissingsondersteunende tools met de meest uitgebreide drug-drug interaction checker in de industrie.

meer informatie

Drug aangemaakt op 17 oktober 2016 21: 29 / bijgewerkt op 23 maart 2021 14: 29