anti-inflammatoire en anti-nociceptieve eigenschappen van β-myrceen

terpenen zijn een diverse klasse van oliën en organische verbindingen die in veel planten worden geproduceerd als secundaire metabolieten voornamelijk voor defensiedoeleinden, maar ook om bestuiving te bevorderen.

in de cannabisplant is een groot aantal terpenen (120) geïdentificeerd; ze schrijven het aroma van elke cannabissoort toe, en er is verondersteld dat de terpeenverhouding inherent de eigenschappen van de cannabisplant verandert. (1)

recente gegevens suggereren dat sommige van de terpenen die in de cannabisplant worden aangetroffen ontstekingsremmende en pijnstillende activiteit bezitten die aanvullend is op de effecten van klassieke fytocannabinoïden en synergistische interacties kunnen genereren. (2)

in dit korte overzicht zullen we de meest recente wetenschappelijke bewijzen onderzoeken die het gebruik van myrceen, een veel voorkomend cannabisterpeen, voor pijn en ontstekingen ondersteunen.

Wat is β-myrceen

β-myrceen is een acyclisch monoterpeen dat veel voorkomt in de natuur (samen met andere terpenen) in de etherische olie van citroengras (Cymbopogon citratus), hop (Humulus lupus), verbena (Verbena Officinalis), mango (Mangifera Indica), tijm (Thymus Vulgaris), baai (Laurus Nobilis) en Cannabis Sativa.De vluchtige aard van myrceen maakt het op de een of andere manier moeilijk om het op zichzelf te gebruiken, en het wordt algemeen gebruikt als tussenproduct door de geurindustrie voor de productie van afgeleide terpenen. (3)

het is op grote schaal op veiligheid getest, waarbij de Genotoxiciteit van het monoterpeen werd onderzocht en onderzocht met een salmonella/microsoomtest, waaruit bleek dat het geen mutagene verbinding is. (4)

myrceen en analgesie

β-myrceen is door de geschiedenis heen veelvuldig gebruikt door de volksgeneeskunde als pijnstiller.

in de traditionele geneeskunde worden meestal etherische oliën gebruikt die een hoog percentage myrceen bevatten, samen met een reeks andere terpenen.De anti-nociceptieve effecten van myrceen als één enkel molecuul zijn al in 1990 aangetoond door Rao en collegues; hun studie toonde aan dat intraperitoneale (ip) injecties van 10 & 20 mg/Kg-1 en subcutane (SC) injecties van 20 &40 mg/Kg-1 van myrceen voldoende waren om de pijnperceptie bij muizen significant te remmen, zowel in de azijnzuurwrithing test (perifere analgesie) als in de kookplaat test (51,5 +- 0,5 Co), typisch gebruikt om centraal zenuwstelsel (CNS) modulatie te onderzoeken.

zij meldden dat 1 mg/Kg-1 naloxon (opioïdereceptoren inverse agonist, gebruikt voor het omkeren van een overdosis opiaten) en 2 mg/Kg-1 yohimbine (adrenerge receptorantagonist, gebruikt voor sedatie) de gunstige effecten van myrceen tegenwerken. De groep suggereerde voortaan dat de pijnstillende effecten van myrceen “waarschijnlijk worden gemedieerd door door α2-adrenoceptor gestimuleerde afgifte van endogene opioïden”. (5)

deze eindconclusie was echter controversieel, waarbij andere studies verschillende resultaten rapporteerden.

een andere groep testte de neurogedragseffecten van 1g / kg-1 van β-myrceen op ratten en muizen, waarbij de conclusie werd getrokken dat benzodiazepine-achtige effecten moeten worden uitgesloten en dat een directe activiteit op het centrale zenuwstelsel onwaarschijnlijk is.

evaluatie van de exploratieve, emotionele en anxiolytische activiteit bij knaagdieren (met tests zoals verhoogde Plus maze, geconditioneerde vermijding, open ruimte enz.) toonde aan dat β-myrceen geen bewustzijnsveranderend gedrag uitlokt. (6)

het is dus onwaarschijnlijk dat de hypothese van Rao et al. van myrceen ’s activering van endogene opioïden via α2-adrenoceptor (wat dus de bewegingsactiviteit en angsttoestand zou veranderen), (7) maar men kan speculeren dat myrceen’ s pijnstillende werking wordt gemedieerd door afgifte van opioïdepeptiden, endocannabinoïden en ontstekingsremmende cytokines die inwerken op opioïdreceptoren die aanwezig zijn op primaire afferente neuronen om de pijnoverdracht te blokkeren.

dergelijk lokaal opioïd-gemedieerd effect is beperkt tot de periferie en heeft dus niet de nadelige systemische effecten van Centraal gemedieerde opioïd en benzodiazepines analgesie. (8)

bovendien vertoont β-myrceen, zoals we hierna zullen bespreken, significante ontstekingsremmende effecten via remming van cyclo-oxygenase (COX) – routes, die wordt waargenomen door de verminderde pijn in de loop van de tijd.

deze hypothese lijkt overeen te komen met de literatuur over deze verbinding.

in 2008 is de etherische olie verkregen door de bladeren van de Braziliaanse eremanthus erythropappus getest op zijn antinociceptieve werking.

de olie bestaat uit een groot aantal terpenen, waaronder een hoog percentage monoterpenen (39.12%) met anti-inflammatoire en antinociceptieve activiteit, waaronder β-myrceen (10,03%). De onderzoekers toonden aan dat analgesie zowel werkte bij pijn in de eerste fase (acuut, CZS-gemedieerd) als bij pijn in de tweede fase (inflammatoir). (9)

pijnreacties bij muizen werden geïnduceerd via chemische stimulatie met formalineinjectie in de poot, waarna de groep verschillende doses etherische olie testte, waaruit bleek dat 400 mg/Kg-1 het likken aan de poot remde, wat een marker is voor een verminderde pijnwaarneming.

om de aard van deze resultaten verder te onderzoeken, hebben de groep van Sousa en collega ‘ s de effecten van E. erythropappusolie op de kookplaat (55 ± 1°c) getest. Doses van 200 mg / Kg-1 en 400 mg / Kg-1 van de etherische olie induceerden significante antinociceptieve effecten alleen wanneer het geneesmiddel 30, 60 en 90 minuten vóór de kookplaattest werd toegediend, met maximale effecten bereikt met voorbehandeling 60 minuten vóór de kookplaatuitdaging.

de latentie van de kookplaat vertoonde centraal gemedieerde effecten. (10) Wanneer echter een voorbehandeling van 1 mg/Kg-1 naloxon (subcutaan) werd toegediend, resulteerde dit in remming van de door morfine (5 mg Kg-1) geïnduceerde analgesie, maar niet in het voorkomen van de door de etherische olie geïnduceerde antinociceptieve effecten. (9)

deze resultaten zijn duidelijk in tegenspraak met de bovengenoemde studie van Rao et al., kan een verklaring vinden met het verschil tussen myrceen als een enkel molecuul en myrceen binnen een fytocomplex, dat verschillende andere terpenen bevat (zoals in de E. erytropappusolie, die ook B-pineen, B-caryofylleen en nog eens 30 verbindingen tot expressie brengt).

het is waarschijnlijk dat β-myrceen analgetische effecten zowel centraal als periferaal werken, maar dat synergistische interacties met andere terpenen opioïd-gemedieerde activiteit kunnen voorkomen of endocannabinoôde-afgeleide centrale acties kunnen stimuleren.

bovendien kan myrceen analgetische en ontstekingsremmende werking worden toegeschreven aan vermindering van perifere nociceptie door remming van de prostaglandineafgifte.

E. erytropappusolie bleek ook het kronkelen van de buik te remmen, geïnduceerd door azijnzuur bij muizen. Dit mechanisme wordt gecontroleerd door COX-route en prostaglandinesynthese, die beide werden geremd door de olie. (9)

deze speculatie past dienovereenkomstig in een andere studie, waarin het ontstekingsremmende effect wordt onderzocht van orale toediening van citroengrasthee en van etherische olie uit citroengrasbladeren bij ratten behandeld met subplantaire injecties van carrageneean (een irriterend middel) en Prostglandin E2 (PGE2).Myrceen was de belangrijkste pijnstillende stof die werd geïdentificeerd en de perifere effecten ervan waren inderdaad in staat om hyperalgesie geïnduceerd door PGE2 in de rattenpoottest te remmen, evenals kronkelingen veroorzaakt door iloprost bij muizen. Herhaalde toediening van de etherische olie veroorzaakte echter geen tolerantie, wat een belangrijk kenmerk is van de centrale pijnstillende werking van morfine.In de studie werd geconcludeerd dat citroengras dat in Brazilië als pijnstiller door de volksgeneeskunde werd gebruikt, werkte via perifere analgesie, hoewel sommige sedatieve effecten van β-myrceen werden erkend door zowel een studie naar slaapmiddelen van hop als door myrceen versterkte barbituureffecten. (11,12,13)

naast de unieke pijnstillende eigenschap kan myrceen in de cannabisplant de aangeboren anti-nociceptieve eigenschappen van cannabinoïden versterken. Het blijkt dat monoterpeen de weerstand over de bloed-hersenbarrière vermindert, waardoor de permeabiliteit verbetert, zodat β-myrceen zelf en vele andere chemicaliën (waaronder de pijnstillende THC) de barrière effectiever kunnen passeren.

Β-myrceen is in feite succesvol gebruikt als permeatiemiddel in een transdermale pleister, die cannabinoïden in de bloedbaan aflevert. (14)

Bovendien werden terpenen voorgesteld om de affiniteit van THC voor de CB1-receptor te moduleren, wat bijdraagt tot de verbeterde pijnstillende werking van cannabispreparaten van hele planten boven enkelvoudige moleculen. (2,15)

cannabinoïdereceptoren CB1 worden ook op grote schaal tot expressie gebracht in de periaqueductale grijze stof (PAG) en in de substantia gelatinosa van het ruggenmerg, beide belangrijke plaatsen voor het moduleren van nociceptieve input van primaire afferente neuronen. (16,17)

myrceen en ontsteking

de ontstekingsremmende effecten van myrceen zijn geëvalueerd in een aantal studies.Β-myrceen is het belangrijkste monoterpeen van de etherische olie van een Mexicaanse plant van de Asteracee-soort: Porophyllum Ruderale. Deze etherische olie werd oraal toegediend aan muizen die lijden aan pleuritis, (ontsteking van de longen voering, pleura), geïnduceerd door injectie van zymosan en lipopolysaccharide (LPS).

de onderzoekers meldden dat myrceen de door LPS geïnduceerde ontsteking, inclusief celmigratie, kon remmen, wat een belangrijk kenmerk is van pleuritis en in het algemeen van ontstekingsrespons. Bovendien bleek β-myrceen immunoregulerende activiteit te hebben, waardoor de productie van stikstofoxide (NO) werd geremd, evenals cytokines Interferon gamma (IFNy) en interleukine-4 (IL-4), die normaal gesproken overgeproduceerd wordt tijdens longontsteking (18,19).

deze resultaten werden dienovereenkomstig vergeleken door een andere groep die de effecten van myrceen op acute ontsteking bij muizen onderzocht, waarbij gebruik werd gemaakt van 200 en 400 mg/Kg-1 etherische olie E. erythhopappus op een door carrageen geïnduceerde pleuritis. Zij verifieerden dat monoterpeen inderdaad de mobilisatie van cellen remde, in het bijzonder van leukocyten, en dat het exsudaatvolume aanzienlijk afnam. (9)

verdere aanwijzingen voor de ontstekingsremmende werking van myrceen werden gemeld door dezelfde groep, die 200 en 400 mg/Kg-1 etherische olie E. erytopappus toedienden bij muizen die eerder met carrageen (irriterend) subplantair waren geïnjecteerd. Pootoedeem wordt meestal veroorzaakt door een overproductie van histamine, serotonine, bradikinine en een aantal prostaglandinen; Door remming van prostaglandinen kon β-myrceen het oedeem met 15,18% verminderen. (9)

een Koreaanse etherische olie afkomstig van de bloemen van Magnolia sieboldii leverde aanvullend bewijs voor de ontstekingsremmende werking van de koolwaterstof myrceen.

deze olie bevat 12,72% myrceen, samen met andere 60 terpenen, en was in staat om de NO-en PGE2-productie, geïnduceerd door LPS in immuuncellen (macrofagen), volledig te remmen. (20)

deze resultaten kwamen overeen met het onderzoek naar de etherische olie van Distichoselinum tenuifolium, dat in Spanje algemeen wordt gebruikt voor de behandeling van huidinfecties en dermatitis. B-myrceen is de belangrijkste verbinding aanwezig in de olie (variërend van plant tot plant van 47,7% tot 84,6%). Deze olie bleek geen productie in macrofagen significant te remmen zonder de levensvatbaarheid van de cellen te beïnvloeden, dat wil zeggen bij niet-cytotoxische doses. (21)

conclusies

B-myrceen is een natuurlijke verbinding met een stellair veiligheidsprofiel die de immuunfuncties aanzienlijk kan verbeteren en de pijnsensatie bij patiënten met zowel inflammatoire als chronische pijn kan verminderen.

gezien de bekende anti-inflammatoire en antinociceptieve effecten van cannabis, is het belangrijk om de kwaliteiten te onderscheiden die de juiste terpeensynergie kunnen leveren om verschillende aandoeningen zoals ostheoartritis, neuropathische pijn of dermatitis te behandelen. (2,21,22)

sommige cannabis soorten bevatten meer dan andere hoge concentraties myrceen, meestal die met meer “sedatieve” effecten, die door de recreatieve wereld “indica planten”worden genoemd.

hoewel het werkingsmechanisme van myrceen nog niet volledig is begrepen, is het duidelijk dat het een veelbelovende rol speelt bij de behandeling van ontsteking en pijn.

een beter begrip van myrceen interacties binnen de cannabisplant en het klinische effect ervan bij de mens kan bijdragen aan de ontwikkeling van specifieke cannabisgenetica om zo het best ontstekingsstoornissen te kunnen aanpakken.

1) Andre CM+, Hausman JF, Guerriero G (2016). “Cannabis sativa: de Plant van de Duizend en één moleculen”.Front Plant Sci. 7: 19
2) Russo, E. (2011) Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. 3) Fahlbusch, K.-G.; Hammerschmidt, F.-J.; Panten, J.; Pickenhagen, W.; Schatkowski, D.; Bauer, K.; Garbe, D.; Surburg, H. (2002). “Smaken en geuren”. Ullmann ‘ s Encyclopedia of Industrial Chemistry. Weinheim: Wiley-VCH.
4) Gomes-Carneiro MR, Viana ME, Felzenszwalb I, Paumgartten FJ. (2005) Evaluation of beta-myrceen, alpha-terpinene and ( + ) – and (- )- alpha-pinene in the Salmonella/microsoom assay. Food and chemical toxicology 43.2 (2005): 247-252.
5) Rao, V. S. N., A. M. S. Menezes, en G. S. B. Viana. “Effect van myrceen op nociception in muizen.”Journal of pharmacy and pharmacology 42.12 (1990): 877-878.
6) Paumgartten, F. J. ” Neurobehavioral study of the effect of betamyrcene on rodents.”Braz. J. Med. Biol (1991).
7) Sallinen J, Link OPNIEUW, Haapalinna Een, Viitamaa T, Kulatunga M, Sjoholm B, Macdonald E, Pelto-HuikkoM,Leino T, Barsh GS,Kobilka BK,Scheinin M.(1997) de Genetische wijziging van a2C-adrenoceptor uitdrukking in muizen: invloed op het bewegingsapparaat, onderkoeld, en neurochemische effecten van dexmedetomidine, een subtype-niet-selectieve α2-adrenoceptor agonisten. 51:36–46.
8) Hua, S., en Cabot, P. J. (2010). Mechanismen van perifere immuuncel-gemedieerde analgesie bij ontsteking: klinische en therapeutische implicaties. Trends Pharmacol. Sci.31, 427–433.
9) Sousa, Orlando V., et al. “Antinociceptieve en anti-inflammatoire effecten van de etherische olie uit eremanthus erythropappus bladeren.”Journal of Pharmacy and Pharmacology 60.6 (2008): 771-777.
10) N. Muhammad,” in-Vivo Models for Management of Pain, ” Pharmacology & Pharmacy, Vol. 5 No. 1, 2014, pp. 92-96
11) Lorenzetti, Berenice B., et al. “Myrceen bootst de perifere pijnstillende activiteit van citroengrast thee na.”Journal of Ethnopharmacology 34.1 (1991): 43-48.
12) Bisset NG, Wichtl M (2004). Herbal Drugs and Phytopharmaceuticals: A Handbook for Practice on A Scientific Basis, 3rd edn. Medpharm Scientific Publishers: Stuttgart; CRC Press: Boca Raton, FL.
13) do Vale TG, Furtado EC, Santos JG Jr, Viana GS (2002). Centrale effecten van citral, myrceen en limoneen, bestanddelen van etherische olie chemotypes uit Lippia alba (Mill.) N. E. Brown. Phytomed 9: 709-714.
14) Smith, N. (2015). Transdermale cannabinoïde Patch, U. S. Patent No. 20,150,297,556. Washington, DC: U. S. Patent and Trademark Office.
15) McPartland, J. M., and Russo, E. B. (2001). Cannabis en cannabisextracten: groter dan de som van hun delen? J. Cannabis Therapeut. 1, 103–132.
16) Lichtman AH, Cook SA, Martin BR. Onderzoek naar hersenplaatsen die door cannabinoôden geïnduceerde antinociceptie bij ratten bemiddelen: bewijs dat de periaqueductale grijze betrokkenheid ondersteunt. Pharmacol Exp Ther. 1996 Feb; 276 (2): 585-93.
17) Morisset V, Urban L. Cannabinoôde-geïnduceerde presynaptische remming van glutamaterge EPSCs in substantia gelatinosa neuronen van het ruggenmerg van de rat. J Neurophysiol. 2001 Juli; 86(1):40-8
18) Souza, M. C., et al. “Evaluation of anti-inflammatory activity of etherical oils from two Asteraceae species.”Die Pharmazie-An International Journal of Pharmaceutical Sciences 58.8 (2003): 582-586.
19) Gour N, Wills-Karp M (2015). “IL-4 and IL-13 signaling in allergic airway disease”. Cytokine. 75 (1): 68-78.
20) Lim, Soon Sung, et al. “Effect van de etherische olie uit de bloemen van Magnolia sieboldii op de lipopolysaccharide-geïnduceerde productie van stikstofmonoxide en prostaglandine E2 door peritoneale macrofagen van ratten.”Planta medica 68.05 (2002): 459-462.
21) Tavares, Ana Cristina, et al. “Etherische oliën van Distichoselinum tenuifolium: chemische samenstelling, cytotoxiciteit, schimmeldodende en ontstekingsremmende eigenschappen.”Journal of ethnopharmacology 130.3 (2010): 593-598.
22) Rufino, Ana Teresa, et al. “Evaluatie van de anti-inflammatoire, anti-katabole en pro-anabole effecten van e-caryofylleen, myrceen en limoneen in een celmodel van artrose.”European journal of pharmacology 750 (2015): 141-150.