Bedaquiline als potentieel middel bij de behandeling van infecties met Mycobacteriumabcessus

voor de redacteur:

Mycobacteriumabcessus wordt steeds meer erkend als een significant humaan pathogeen, vooral bij patiënten met cystische fibrose, en de specifieke M. abscessus-subspecies lijken de klinische uitkomst te beïnvloeden . De pulmonale manifestatie van deze nontuberculous mycobacteria (NTM) infectie is een van de moeilijkste te behandelen vormen, wat leidt tot aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit in deze populatie . M. abcessus stammen zijn zeer resistent tegen de meeste antibacteriële geneesmiddelen . De recente ontwikkeling van liposomale amikacine voor inhalatie voor patiënten met cystische fibrose suggereerde een therapeutische doorbraak. Hoewel de sputumconversie in een fase 2-studie verbeterd was, werd het primaire eindpunt (verandering van baseline tot dag 84 op een semi-kwantitatieve mycobacteriële groeischaal) echter niet bereikt . We analyseerden de minimale remmende concentratie (Mic) van een ander veelbelovend nieuw anti-tuberculeus geneesmiddel, bedaquiline, met behulp van 20 klinische isolaten van M. abscessus. Er zijn eerder geen systematische studies uitgevoerd naar de verdeling van MIC voor M. abscessus.

Bedaquiline is een diarylquinoline geneesmiddel dat onlangs een vergunning heeft gekregen voor de behandeling van multiresistente Mycobacterium tuberculosis infecties. Het werkt door remming van het mycobacteriële f1f0-ATP synthase en wordt gekenmerkt door een uitstekende intracellulaire bactericide activiteit en een hoge accumulatie . In eerdere studies toonde bedaquiline een uitstekende in vitro activiteit tegen M. tuberculosis, waaronder multidrug-resistente stammen . Het nieuwe medicijn is succesvol en veilig gebruikt bij de behandeling van zowel volwassen als pediatrische multidrugresistente en sterk resistente tuberculose, zelfs gedurende langere perioden van maar liefst 18 maanden .

net als bij andere NTM wordt in vitro onderzoek naar de gevoeligheid van M. abscessus stammen met behulp van conventionele geneesmiddelen alleen aanbevolen nadat de behandeling faalt . We presenteren de in vitro bedaquiline MIC resultaten van 20 klinische stammen van M. abcessus geïsoleerd in ons centrum tussen 2011 en 2016 van patiënten met pulmonale NTM-ziekte, waaronder drie patiënten met cystische fibrose. In deze studie werden 4/20 stammen (20%) geclassificeerd als M. abscessus subspecies bolletii, terwijl alle andere stammen tot de M. abscessus subspecies abscessus behoorden. De third m. abscessus subspecies, M. abscessus subspecies massiliense werd niet geïdentificeerd onder onze stammen. MIC werd bepaald met een aangepaste agarverdunningsmethode op Middlebrook 7H10-agar, zoals eerder beschreven . MIC werd gedefinieerd als de laagste geneesmiddelconcentratie die ten minste 99% van de bacteriële proportie remde na een tweevoudige seriële verdunning van het betreffende geneesmiddel (MIC99).

de resultaten zijn weergegeven in Tabel 1. Alle geteste M. abscessus-stammen vertoonden een MIC voor bedaquiline van ≤1 µg * mL−1 en 17/20 (85%) hadden een MIC van ≤0,5 µg·mL-1. De mediane MIC voor alle M. abscessus-stammen was 0,5 µg * mL-1, slechts iets hoger dan die voor M. tuberculosis (0,4 µg·mL−1) . Voor elk van de drie M. abscessus stammen geïsoleerd uit patiënten met cystische fibrose, was de MIC ook 0,5 µg·mL−1. M. abscessus subspecies bolletii vertoonde een trend naar lagere MIC waarden dan M. abscessus subspecies abscessus (chi-kwadraat test: p=0,135). Voor zover bekend is dit de eerste reeks gepubliceerde MIC waarden voor klinische M. abscessus stammen getest tegen bedaquiline. De afzonderlijke stammen getest door Obregón-Henao et al. Andries et al. onthulde MICs van 1,0 µg * mL−1 en 0,25 µg·mL-1, respectievelijk, beide vergelijkbaar met de onze. Het Europees Comité voor antimicrobiële gevoeligheidstesten break-point voor M. tuberculosis is 0.25 µg * mL-1, dus 3/20 stammen (15%) hadden een MIC gelijk aan of lager dan dit breekpunt, en de meeste stammen (17/20, 85%) vertoonden een MIC lager dan of slechts iets hoger dan dat (≤0,5 µg·mL-1).

rekening houdend met het feit dat slechts een paar behandelingsopties voor M. abcessus infecties zijn beschikbaar, bedaquiline zou een effectief alternatief in de multidrug tweedelijnstherapie van deze mycobacteriële ziekte. Bij standaard orale doses behield bedaquiline een gemiddelde plasmaconcentratie van 0,6 mg·L−1, zoals aangetoond in vroege farmacokinetische studies, en het werd uitgebreid gedistribueerd naar weefsels , inclusief de longen . Bedaquiline verminderde significant de bacteriële belasting in de longen na 4 dagen behandeling ten minste in één M. abscessus-geïnfecteerd muismodel, maar Lerat et al. gemeld in 2014 dat bedaquiline toonde bijna geen activiteit in zijn naakte muizen. Philley et al. gemeld dat wanneer bedaquiline werd gebruikt als reddingstherapie in een onderzoek bij mensen bij vier patiënten met de ziekte van M. abscessus, er klinische verbetering was in alle gevallen na 3 maanden behandeling, een aanhoudende vermindering van de bacteriële belasting van sputum bij de helft van alle patiënten en geen ernstige bijwerkingen. Echter, na 6 maanden observatie vertoonde slechts één patiënt nog steeds verbetering van de klinische symptomen. In de studie gerapporteerd door Philley et al. , dezelfde bedaquiline doses als die aanbevolen voor M. tuberculose werd gebruikt. Vanwege de hoge intracellulaire accumulatie van het lipofiele geneesmiddel bedaquiline, is het waarschijnlijk dat zelfs met een iets hogere MIC in vergelijking met die voor M. tuberculosis, het geneesmiddel effectief zal zijn tegen M. abscessus stammen zonder verhoging van de dosis van het geneesmiddel. Vroege bactericide activiteit studies kunnen nuttig zijn bij het selectief aantonen van de in vivo activiteit van bedaquiline zonder andere achtergrond combinatie geneesmiddelen.

rekening houdend met de stijgende incidentie van M. abcessusinfecties wereldwijd evenals de frequente multidrugresistentie met daaropvolgende falen van de behandeling, kan bedaquiline een alternatief zijn in multidrugbehandelingsschema ‘ s voor ernstige of recidiverende ziekte, mogelijk inclusief patiënten met onderliggende cystische fibrose. In onze studie werden slechts drie patiënten met onderliggende cystische fibrose opgenomen, dus klinische studies met patiënten met cystische fibrose zijn noodzakelijk om dit mogelijke gebruik te bevestigen.