Behandeling van neuropathische pijn bij Multiple sclerose (MS)

MS-patiënten met neuropathische pijn vertoonden verbetering met behulp van de orale synthetische cannabinoïde nabilone.

Multiple sclerose is een chronische demyeliniserende aandoening van het centrale zenuwstelsel (CZS). De ernst en het type van de bijbehorende neurologische symptomen is afhankelijk van de locatie en de mate van myelineverlies en axonale degeneratie.1,2 symptomen zijn kenmerkend progressief, relapsing en remitting, en kunnen worden geassocieerd met invaliditeit en stoornis. Typische symptomen zijn: tremor, ataxie, spierspasmen, zwakte, verlamming, moeite met spreken, constipatie, verlies van blaascontrole en pijn.Ongeveer 70% van de MS-patiënten lijdt aan pijn en 8% van de patiënten meldt dat pijn het eerste zichtbare symptoom van de ziekte was.3 pijnsymptomen kwamen vaker voor bij patiënten met hogere EDSS-scores of betrokkenheid van het ruggenmerg.3 hoewel pijn in de MS-populatie niet vaker wordt gemeld dan in de algemene populatie, is de pijnintensiteit, de behoefte aan analgesie en de impact van pijn op de activiteiten van het dagelijks leven hoger bij patiënten met MS.4-7 paradoxaal genoeg zijn de ernstigste patiënten vaak resistent tegen de standaardtherapie (d.w.z. lokale analgetica, tricyclische antidepressiva, gabapentenoïden, opioïden, enz.)

in dit artikel zullen we case studies presenteren van multiple sclerose patiënten met neuropathische pijn verbeterd met de orale cannabinoïde nabilone. Dit synthetische stikstof-substitutie analoog van delta-9-tetrahydrocannabinol (THC), geïndiceerd voor anorexia en misselijkheid bij kankerchemotherapiepatiënten (Canada en het Verenigd Koninkrijk), wordt ook off-label gebruikt voor pijnbestrijding. Het is beter oplosbaar in water dan THC. In vergelijking met orale THC heeft het een snellere werking, een langere werkingsduur en een kortere halfwaardetijd.Recente theoretische en technologische vooruitgang op het gebied van neurobiologie, neuroimaging, Neurofysiologie, het in kaart brengen van cannabinoïde receptorplaatsen, de ontdekking van zowel exogene als endogene liganden, en het onderzoek naar het verband tussen toxiciteit van zware metalen en MS lijken allemaal samen te komen.Ondanks deze vooruitgang in het ruimtetijdperk zijn sommige patiënten nu net zo hardnekkig resistent tegen behandeling als in de negentiende eeuw, toen de ziekte voor het eerst wetenschappelijk werd beschreven in de literatuur.

zou het Kunnen zijn dat het juiste begrip van de cannabinoïde chemie, de neurobiologie, en pharmacokinesis bezit de sleutel tot het ontsluiten van de complexe chimaera van de etiologie, diagnose en behandeling van de verschillende manifestaties van MS?In feite hebben recente publicaties aangetoond dat cannabinoïden een significante werkzaamheid kunnen hebben bij de behandeling van chronische neuropathische pijn in de MS-populatie.18,19

casestudies

de in dit artikel geanalyseerde casestudies omvatten verschillende classificaties van MS: (1) primaire progessieve, (2) relapsing remitting, (3) secundaire progressieve, en (4) atypische MS. De diversiteit van deze patiëntenpopulatie en de bijbehorende medicatie behoeften verplicht verschillende manieren van inname, doseringen en titraties van nabilone. De positieve resultaten die in zo ‘ n gevarieerde MS-dwarsdoorsnede worden aangetroffen, wijzen op een behoefte aan formele dubbelblinde gerandomiseerde placebogecontroleerde studies met goede neurofysiologische metingen en farmacokinetisch laboratoriumwerk. Niettemin toonden de bestudeerde gevallen betekenisvolle resultaten aan en worden ze in beknopte vorm gepresenteerd (zie Tabel 1) samen met enkele geselecteerde gedetailleerde casestudy ‘ s die indicatief waren voor typische resultaten.

een algemene samenvatting van de studiedoelstelling, setting, proefpersonen, uitkomstmaten, interventies en algemene resultaten worden hieronder samengevat:

• doel: het rapporteren van een reeks gevallen van MS-patiënten die effectief behandeld worden voor neuropathische pijn met orale cannabinoïde (nabilone).
• Instellingen: poliklinieken voor universitair onderwijs.Patiënten: MS-patiënten met neuropathische pijn, doorverwezen door huisartsen en neurologen. Patiënten werden vooraf gescreend met de DN4 vragenlijst voor neuropathische pijn en de EDSS. Ze werden ook uitgesloten als er sprake was van een significant verslavingsrisico of psychiatrische comorbiditeit.
• outcome measures: Numerical rating scale for pain, Short-form McGill Pain Questionnaire, Pain Disability Index, Neuropathic Pain Scale, Pain Diagram. Lichamelijk onderzoek omvatte ook jamar grip dynamometrie en neurologische beoordeling.
• interventies: deze patiënten werden gestart met een lage dosis nabilone beginnend met 0,5 mg ‘ s nachts. Sommige patiënten werden getitreerd tot hogere doses. Twee patiënten waren zeer gevoelig voor medicatie en reageerden beter op een sublinguaal waterig mengsel van nabilone met 0,2 mg/ ml. Gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen en therapieën werden gecontroleerd. De behandelingsduur varieerde van één tot 18 maanden.
• Resultaten: deze patiënten verbeterden significant bij de meeste uitkomstmetingen. In verschillende gevallen werd het gebruik van opioïden en psychotrope medicijnen verminderd of geëlimineerd. Er ontwikkelde zich geen ernstige bijwerking, gewenning of tolerantie. De kwaliteit van leven en slaap werden ook subjectief verbeterd in dagboeken van patiënten.

Case Detail # 1 (patiënt C)

een 57-jarige ex-manager van can factory, gehuwd vader van twee kinderen, heeft chronische secundair progressieve MS. Het verleden medische geschiedenis omvat schildklierziekte, carpaal tunnel release, vasectomie, en tonsillectomie.

zijn geneesmiddelen omvatten Baclofen, Effexor, Alertec, Gabapentine 400 mg eenmaal daags en Oxycocet 3 per dag, gemiddeld voor doorbraakpijn, evenals een duragesische pleister die om de twee dagen met 100 mg werd getitreerd. Hij had regelmatig Botox injecties gekregen voor spasticiteit, voornamelijk in zijn benen.Uit lichamelijk onderzoek bleek een lengte van 1.75 m met een gewicht van 150 lbs. Bloeddruk (BP) was 133/98 mmHg. Neurologisch onderzoek toonde tekenen van spasticiteit bij alle vier de ledematen. Hij had zowel knie en enkel clonus bilateraal en liep met een brede gang met de enkels plantar gebogen. Spasticiteit was een dominant kenmerk in de bovenste ledematen met langzame bewegingen van de armen en ledematen. Hij kon zijn schouders tot 90 graden ontvoeren. Hij beschreef strakheid in de schouders om dit te doen. Hij beschreef ook een gevoelloos gevoel dat straalde van de schouders naar beneden naar de ellebogen. Voordat hij nabilone innam, was zijn neuropathie pijn scale rating 35.

hij werd gestart met nabilone bij 0,5 mg QHS en merkte verminderde spierspasticiteit op in zijn armen en verminderde inname van anxiolytica en opioïden. Hij merkte ook een toegenomen bewegingsbereik op (schouderontvoering tot 120 graden) en prehensile sterkte. Hij meldde dat hij ‘ s nachts beter in slaap kon vallen, een algehele vermindering van de pijn en een toename van het comfort. Na drie maanden nabilone te hebben ingenomen, was zijn neuropathische pijnschaal gedaald tot 22.

casus Detail # 2 (patiënt E)

bij een 39-jarige ex-promotiewerker, hertrouwde moeder van één, werd door een neuroloog vastgesteld dat hij atypische MS had en door een reumatoloog dat hij ernstige fibromyalgie (FMS) en chronisch pijnsyndroom had. Ze meldde het ontwikkelen van een groot deel van haar ernstige pijn te beginnen in de vroege jaren 1990. voorafgaand aan de diagnose van FMS/MS in 1991, ze had een slip en val ongeval waar ze landde vierkant op haar rechter heup en had aanhoudende pijnklachten. Eerdere behandelingen omvatten acupunctuur, fysiotherapie en massage die ze nog steeds nuttig vond. In 2002 kreeg ze blindedarmontsteking. Haar verblijf in het ziekenhuis werd gecompliceerd door aanvallen.Haar geneesmiddelen vóór nabilone omvatten Effexor XR, codeïne, Alprazolam, Nova – Hydrazide, Nasonex spray en natrium Sulamyd oogdruppels. Ze had ook langwerkende morfine geprobeerd. Ze gebruikte regelmatig een hot tub thuis die hielp met spierpijn en spasmen.

toen ze voor het eerst werd gezien, beschreef ze de pijn als overal. Ze beschreef spelden en naalden in beide voeten. Ze beschreef ook gevoelloosheid in de armen, gaan in de handen, in de benen en naar beneden in de voeten. Andere waargenomen symptomen waren misselijkheid, braken, verminderde eetlust en afname van het gezichtsvermogen, verminderde spraak, rusteloze benen/krampen, intermitterende aanvallen, verlies van controle over de blaas/darmen, huiduitslag, zwelling, gewrichtsklik en ochtendstijfheid gedurende ongeveer een uur. Ze had moeite met in slaap vallen en meestal wakker moe in de ochtend. Haar niveau van invaliditeit was zodanig dat ze niet kon lopen, rijden, koken, stofzuigen, spelen met haar dochter, noch deelnemen aan hobby ‘ s. Haar neuropathische pijnschaal voor nabilone was 60.”…Recente publicaties hebben aangetoond dat cannabinoïden een significante werkzaamheid kunnen hebben bij de behandeling van chronische neuropathische pijn in de MS-populatie.”18,19

haar lichamelijk onderzoek onthulde een lengte van 5′ ¾” met een gewicht van 130 lbs. Bloeddruk was 106/75 mmHg. Ze had wijdverspreide allodynia aan lichte aanraking en was teder over alle 18 FMS punten. Ze zat in een rolstoel en had moeite met het bewegen van haar benen om over te dragen of op te staan. De reflexen waren fris, diffuus, maar zonder aanhoudend enkelklonus. Babinski ‘ s waren dubbelzinnig. Hoffman ‘ s reacties waren positief bilateraal. Kaak ruk kon niet worden gedaan als gevolg van pijn remming.

ze werd gestart met nabilone 1mg QHS. Ze meldde dat ze veel beter kon slapen zonder onderbrekingen tijdens de nacht. Ze beschreef ook het gevoel minder depressief en een merkbare afname van misselijkheid en angst. De hoeveelheid medicijnen die ze nam was ook verminderd, met name Effexor, Alprazolam en opioïden. Ze meldde een toegenomen bewegingsbereik, en kon nu uit haar rolstoel en spelen voor een korte tijd met haar dochter. Na het innemen van nabilone gedurende 6 maanden, was haar neuropathische pijnschaal 40. (Ze blijft dit 18 maanden later nemen).

Case Detail # 3 (patiënt H)

deze 71-jarige vrouw werd gezien met primaire progressieve MS.zij had niet meer gewerkt sinds 1987 ten tijde van haar diagnose. De loop van MS was agressief en liet haar rolstoel gebonden voor 2 jaar. Daarvoor gebruikte ze 15 jaar lang een rollator. Ze woont bij haar half-gepensioneerde accountant Man. Ze had dagelijks verzorging nodig en gebruikte een gemotoriseerde rolstoel voor al haar kantoorbezoeken. Op een van haar assessments (een huisbezoek) presenteerde ze zich met een goede houding. Haar huis leek netjes en netjes. Ondanks dit, ze had nog steeds ernstige brandende pijn in haar rug en benen. Ze had de afgelopen tien jaar niet goed kunnen slapen. Ze was zeer intolerant voor de meeste geneesmiddelen zoals tricyclische middelen, anticonvulsiva, niet-steroïdale ontstekingsremmers, en lage dosis opioïden als gevolg van overmatige misselijkheid, gastro-intestinale problemen, duizeligheid.

voor nabilone was haar neuropathische pijnschaal 56. Ze probeerde nabilone aanvankelijk op 0.5 mg ‘ s nachts, maar gemeld wordt overdreven verdoofd bij die dosering. Na het nemen van nabilone in een lagere dosis in suspensie, beschreef ze veel van haar symptomen als sterk afgenomen. Ze zegt dat ze nu voor het eerst in tien jaar goed kan slapen. Na het innemen van nabilone zakte haar neuropathische pijnschaal naar 45. Ze merkte op dat het de enige voorgeschreven medicatie die haar pijn had verminderd en verbeterde haar levensstijl zonder bijwerkingen, liet haar slapen, en verbeterde, enigszins, haar niveau van functie (vermogen om over te dragen, kleden, voeden). Onlangs werd ze telefonisch gecontacteerd en meldde dat ze zich met nabilone druppels het beste voelde dat ze in 20 jaar had.

discussie

huidige protocollen voor de behandeling van multiple sclerose benadrukken de noodzaak van therapieën gericht op symptoombeheersing en ziektemodulatie. Toch zijn de meest ernstige pijnpatiënten vaak ongevoelig voor de standaardtherapie, maar zeer ontvankelijk voor een lage dosis sublinguale cannabinoïdentherapie. Het lijkt erop dat cannabinoïden meerdere rollen kunnen spelen bij de behandeling van MS.

In het neurobiologisch model is de effectiviteit van het cannabinoôde werkingsmechanisme (endogeen systeem met receptoren en liganden voor exogene stimulatie) gekoppeld aan de specifieke ligand in kwestie (CB1, CB2 of CBD) en de bindingsplaats, die lokaal of Centraal kan zijn of aan de dorsale hoorn van het ruggenmerg. De receptorplaatsen die als actief worden beschouwd zijn CB1, CB2 of CBD, en de mu opiod receptorplaats. De farmacokinetische eigenschappen van nabilone worden bepaald door de unieke biochemie van een individu. De dosering moet daarom op individuele basis worden gecontroleerd en getitreerd.20

de schijnbare synergie van Cannabinoôden met opioïden, in termen van pijnbeheersing, wordt gemodelleerd als een gebruik van zowel verschillende als vergelijkbare receptorplaatsen. Nabilone heeft een opioïdenbesparend effect zoals gezien in onze patiëntenpopulatie.21 het netto effect is dat doseringen van andere medicatie (bijv. opioïden en anxiolytica)22 vaak zorgvuldig kunnen worden getitreerd naarmate nabilone aan hun regime wordt toegevoegd.

bijkomende effecten

verbeterde slaap is duidelijk in onze onderzoekspopulatie. Slaapstudies uitgevoerd met onze patiënten—eenmaal getitreerd naar beneden op andere medicijnen en gestabiliseerd op nabilone-onthullen minder onderbreking, meer REM slaap, en meer stadium IV EEG slaap. In wezen een meer normale slaaparchitectuur. Dit is onderbouwd in formele slaapstudies gedaan met een aantal van de patiënten in onze cohort. Verminderde angst is ook opgemerkt in onze patiëntenpopulatie en in de literatuur. Dit is ook een richting voor verdere gecontroleerde studies. Er is zowel een stand alone effect als een synergie met anxiolytica zoals benzodiazepines.22

een ander neveneffect van nabilone is de beheersing van spasticiteit. Er zijn ook aanwijzingen dat nabilone nocturie verbetert.8

Ziektemodificatie

cannabinoïden hebben immunomodulerende effecten, waaronder: ontstekingsremmende eigenschappen, downregulatie van T helper 1-cytokines en versterking van de productie van Th-2 (beschermende) cytokines. Deze verschuiving is ook aangetoond van therapeutisch voordeel te zijn bij MS. Ook oefenen CB ‘ s een neuromodulerend effect uit op neurotransmitters die betrokken zijn bij de neurodegeneratieve fase van MS en verminderen ze de expressie van belangrijke histocompatibiliteitscomplexen – type II (MHC–II).

het is het geval dat bij MS-patiënten, met name de ernstigere en / of langdurige patiënten, zij refractair zijn of bijwerkingen ervaren met de standaardtherapie voor hun aandoening. Het is in deze bijzonder moeilijke populatie dat nabilone het meest schittert als een belofte voor toekomstig onderzoek.

er zijn misschien geen andere geneesmiddelen waarmee het synergetisch kan werken en de op zichzelf staande werking, die bij sommige van onze studiepatiënten wordt waargenomen, is het toedienen van zeer kleine waterige oplossingsdoses nabilone, sublinguaal, door de druppel, onder de tong. Er wordt verondersteld dat de gedocumenteerde effectiviteit bij deze patiëntenpopulatie is door de eigen aanmaak van endocannabinoïden in de hersenen zachtjes te stimuleren. Onze waarnemingen lijken het endocannabinoôdenmodel van de etiologie van MS te onderbouwen en suggereren een nieuw paradigma en model voor verder onderzoek

Endocannabinoôden

het endocannabinoôdenmodel van MS-etiologie is beschreven in de literatuur. Deze nieuwe wijze van inname stimuleert de aanmaak van endocannabinoôden op een manier vergelijkbaar met homeopathische sublinguale formuleringen in overeenstemming met de Arndt-Scultz regel, waar een kleinere dosis krachtiger is dan een grotere dosis. De centrale productie van endocannabinoïden wordt geactiveerd op een manier die verwant is aan de productie van endorfines, centraal, door acupunctuur.Een ander snijpunt tussen de neurobiologie van endocannabinoôden en de wijze van inname is een transdermaal toedieningssysteem voor een juiste dosering van cannabinoôden op de werkelijke plaats die nodig is met minimale adriamycine ADR en toxiciteit van het centrale zenuwstelsel. Dit zal het onderwerp zijn van ons toekomstig klinisch onderzoek.

conclusie

deze studie suggereert dat nabilone nuttig lijkt bij MS-patiënten met neuropathische pijn. Verbetering van dergelijke symptomen zoals spierspasticiteit werd ook opgemerkt. Verbetering van symptomen zoals gebroken slaap architectuur, angst, depressie, en functionele capaciteiten werden ook opgemerkt. Het verkregen bewijs ondersteunt het endocannabinoôde model van de etiologie van MS. meer ernstige patiënten leken meer te worden geholpen door lagere doses en alternatieve wijzen van absorptie, bijvoorbeeld sublinguaal en transdermaal (in onderzoek). Verdere gerandomiseerde gecontroleerde proeven zullen nodig zijn, om elk van deze voorlopige bevindingen te valideren.

openbaarmaking

financiële bijstand van Valeant Pharmaceuticals wordt erkend in het schrijven van dit artikel.

middelen

• 1. Pertwee RG. Cannabinoïden en Multiple sclerose, Farmacologie en therapie. 2002. 95:165-174.
• 2. Costello K en Harris C. Een overzicht van Multiple sclerose: diagnose en Management strategieën. Onderwerpen in Advanced Practice Nursing Journal. 2006. 6(1).
• 3. Fryze, Teare L, en Zajicek J. het gebruik van cannabinoïden bij multiple sclerose. Expert opinion investeer Drugs. Juli 2005. 14(7): 859-869.
• 4. Malfitano AM, Matarese G en Bifulco M. van cannabis naar endocannabinoïden bij multiple sclerose: een paradigma van auto-immuunziekten van het centrale zenuwstelsel. Curr Drug richt zich op CNS Neurol Disord. 2005. 4(6):667-675.
• 5. Svendsen KB, Jensen TS, and Bach FW. Vermindert de cannabinoïde Dronabinol centrale pijn bij multiple sclerose? Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd crossover onderzoek. Brit Med J. 2004. 329:253-258.
• 6. Azad SC, Rammes G. cannabinoïden bij anesthesie en pijntherapie. Curr Opin Anesthesiol. 2005. 18(4):424-427.
• 7. Zajicek J, et al. Cannabinoïden voor de behandeling van spasticiteit en andere symptomen gerelateerd aan multiple sclerose (CAMS studie): multicenter gerandomiseerde placebogecontroleerde studie. Lancet. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 8. Martyn CN, et al. Nabilone bij de behandeling van Multiple sclerose.The Lancet. 1995. 345: 579.
• 9. Svendsen KB, et al. Effect van de synthetische cannabinoïde Dronabinol op centrale pijn bij patiënten met Multiple sclerose. Ugeskr Laeger. 2005. 167(25-31):2772-2774
• 10. Croxford JL. Therapeutisch potentieel van cannabinoïden bij de ziekte van het centrale zenuwstelsel. CNS Drugs. 2003. 17(3):179-202.
• 11. Shohami E en Mechoulam R. Multiple sclerose kan het Endocannabinoôde Hersenbeschermingsmechanisme verstoren. Proc Natl Acad Sci USA. 2006. 18;103(16): 6087-6088.
• 12. Cabranes A, et al. Verminderde endocannabinoïde niveaus in de hersenen en gunstige effecten van middelen die cannabinoïde en/of vanilloïde receptoren activeren in een ratmodel van multiple sclerose. Neurobiol Dis. 2005. 20(2):207-217
• 13. Wade DT, Makela P, Robson P, House H en Bateman C. hebben medicinale extracten op basis van cannabis algemene of specifieke effecten op de symptomen bij multiple sclerose? Een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met 160 patiënten. Mult Scler. 2004. 10(4):339-340.
• 14. Zajicek J, et al. Cannabinoïden voor de behandeling van spasticiteit en andere symptomen gerelateerd aan multiple sclerose (CAMS studie): multicenter gerandomiseerde placebogecontroleerde studie. Lancet. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 15. Ortega-Gutierrez S, et al. Activering van het endocannabinoôde systeem als therapeutische benadering in een muriene model van multiple sclerose. FASEB J. 2005. 19(10):1338-1340.
• 16. Zajicek JP, Sanders HP, Wright de, Vickery PJ, Ingram WM, et.al. Cannabinoïden in multiple sclerose (CAMS) studie: veiligheid en werkzaamheid gegevens voor 12 maanden follow-up. J Neurol Neurochirurg Psychiatrie. 2005. 76(12):1612.
• 17. Wade DT, Makela P, Robson P, House H en Bateman C. hebben medicinale extracten op basis van cannabis algemene of specifieke effecten op de symptomen bij multiple sclerose? Een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met 160 patiënten. Mult Sclerose. 2004. 10(4):339-340.
• 18. Notcutt W et al, eerste ervaringen met medicinale extracten van cannabis voor chronische pijn: resultaten van 34′ van 1 ‘ studies. Anesthesie. 2004, 59(5):440-52.
• 19. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, en Young CA. Gerandomiseerde, gecontroleerde studie van op cannabis gebaseerde medicijnen bij centrale pijn bij multiple sclerose. Neurologie. 2005. 27:65(6):812-819.
• 20. Rodriquez de Fonseca F, Del Arco I, Bermudez-Silva FJ, Bilbao a, Cippitelli A, en Navarro M. Het endocannabinoôde systeem: fysiologie en farmacologie. Alcohol. 2005. Jan-Feb; 40 (10: 2-14 ePUB 18 Nov 2004.
• 21. Roberts JD, et al. Synergistic Affective Analgetic Interaction Between delta 9-tetrahydrocannabinol and Morphine, European Journal of Pharmacology. 2006. 530:54-58
• 22. Chichewicz DL. Synergetische interacties tussen cannabinoïde en opioïde analgetica. Life Sci. Jan 30, 2004; 74(11):1317-1324.
• 23. Mestre L, et al. Farmacologische modulatie van het endocannabinoïdensysteem in een viraal model van multiple sclerose. J Neurochem. 2005. 92(6):1327-1339.